復(fù)方奧硝唑甲磺酸培氟沙星緩釋牙栓的穩(wěn)定性及對(duì)大鼠牙周炎影響的研究.pdf

1、背景： 牙周炎作為人類常見疾病之一，是一組病因復(fù)雜的慢性疾病，可造成牙齦炎癥、牙周袋形成、牙槽骨吸收以及牙齒松動(dòng)，最終可導(dǎo)致牙齒脫落。牙周病的基礎(chǔ)治療主要是機(jī)械清除局部刺激因素，以減少細(xì)菌附著，改善局部衛(wèi)生環(huán)境，這種治療已在很長(zhǎng)時(shí)間里被證明有效。但是由于各種不同的原因有一部分牙周病變部位和病人對(duì)這種治療不敏感，原因之一就是牙周病原體的持續(xù)存在。全身應(yīng)用抗菌素雖然有治療效果，但長(zhǎng)期應(yīng)用可導(dǎo)致菌群失調(diào)、耐藥菌株產(chǎn)生以及其他毒副作用，

2、因此不能作為牙周病的常規(guī)治療方法。牙周局部用藥可直接快速的抑制或殺滅病原微生物，控制牙周炎癥，從而減少牙周組織的破壞，減少菌斑的形成，利于組織恢復(fù)健康。尤其是藥劑學(xué)的發(fā)展，牙周病局部緩釋治療隨之出現(xiàn)，新型的局部緩釋制劑除具有局部用藥的優(yōu)點(diǎn)外，特殊的緩釋設(shè)計(jì)可以明顯延長(zhǎng)藥物在牙周局部停留時(shí)間及藥物作用時(shí)間，有利于炎癥部位長(zhǎng)時(shí)間維持較高的藥物濃度，達(dá)到理想的治療目的，并避免血藥峰值的出現(xiàn)，減少給藥次數(shù)，提高依從性等，從而達(dá)到較好的治療效果。

3、 目的： 本研究首先進(jìn)行藥物穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)，探討出對(duì)該藥有影響的環(huán)境因素，再以此為基礎(chǔ)，參照《中國(guó)藥典》相關(guān)規(guī)定，設(shè)計(jì)并進(jìn)行藥物穩(wěn)定性加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)。最后建立一個(gè)模擬人類的實(shí)驗(yàn)性牙周炎動(dòng)物模型，了解復(fù)方奧硝唑甲磺酸培氟沙星緩釋牙栓對(duì)大鼠牙周組織及其齦溝液中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平的影響，深入研究該復(fù)方緩釋牙栓對(duì)實(shí)驗(yàn)性大鼠牙周炎的治療作用，為臨床實(shí)驗(yàn)奠定基礎(chǔ)。

4、 材料和方法： 1、取樣品適量平攤于平皿中，置于密閉恒濕的棕色玻璃皿中的瓷板隔離層之上，瓷板下分別盛飽和氯化鈉溶液(RH75％)和飽和硝酸鉀溶液(RH92.5％)，密閉放置10天；取樣品適量，平攤在平皿中，將平皿分別置于恒溫40、60℃烘箱中10天；取樣品適量平攤于平皿中，將平皿置于光強(qiáng)度4500Lx±500LX的光線下照射，室溫下放置10天；以上所有樣品均于第5、10天分別取樣測(cè)定性狀、外觀、含量和釋放度，與O天作比較

5、。 2、取3批樣品分別在塑料瓶中密封，置于恒溫恒濕箱中，在30℃、RH65％條件下進(jìn)行6個(gè)月加速試驗(yàn)。分別在第1、2、3、6月取樣測(cè)定性狀、外觀、含量和釋放度，與0月比較。取3批樣品分別在塑料瓶中密封，置于恒溫恒濕箱中，在25℃、RH60％條件下進(jìn)行18個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn)。分別在第3、6、9、12、18月取樣測(cè)定性狀、外觀、含量和釋放度，與0月比較。 3、將90只SD大鼠隨機(jī)分成A、B、、C、D、E五組，其中B、C、D、E四組

6、用細(xì)絲線結(jié)扎實(shí)驗(yàn)牙的牙頸部并給予高糖飲食，形成牙周炎動(dòng)物模型，E組使用復(fù)方奧硝唑甲磺酸培氟沙星緩釋牙栓治療大鼠實(shí)驗(yàn)性牙周炎模型，而D組使用甲硝唑棒治療。比較B、C、D、E四組治療前后的各項(xiàng)牙周臨床指數(shù)及其齦溝液中天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平變化，評(píng)價(jià)療效。 結(jié)果： 1、三批樣品分別進(jìn)行10天高濕(25℃，RH92.5％、75％)試驗(yàn)、10天高溫試驗(yàn)(40、60℃)、10天強(qiáng)光照射試驗(yàn)(4500±500Lx)后，樣品中奧硝唑、培氟沙

7、星的含量符合藥典規(guī)定(藥典規(guī)定藥物含量限度應(yīng)為標(biāo)示量的95～105％)；每枚藥物中奧硝唑、培氟沙星第1，5，13小時(shí)釋放度，奧硝唑分別為標(biāo)示量的10～20％、55～65％和95％以上，培氟沙星分別為標(biāo)示量的20～30％、40～50％和95％以上，亦符合規(guī)定；樣品經(jīng)過高濕試驗(yàn)后，其吸濕增重小于5％；樣品在高濕、高溫情況下顏色仍為淡黃色，色均勻，形狀呈扁子彈頭狀，質(zhì)硬，與試驗(yàn)前比較外觀色澤無明顯變化。在強(qiáng)光照射情況下其顏色由淡黃色變?yōu)楹稚?/p>

8、 2、樣品經(jīng)過6個(gè)月加速試驗(yàn)和18個(gè)月長(zhǎng)期試驗(yàn)后，顏色仍為淡黃色，色均勻，形狀呈扁子彈頭狀，質(zhì)硬，與試驗(yàn)前比較外觀色澤無明顯變化，樣品中奧硝唑、培氟沙星的含量符合藥典規(guī)定，每枚藥物中奧硝唑、培氟沙星第1，5，13小時(shí)釋放度，奧硝唑分別為標(biāo)示量的10～20％、55～65％和95％以上，培氟沙星分別為標(biāo)示量的20～30％、40～50％和95％以上，亦符合規(guī)定。 3、造模8周后，SD大鼠牙周各項(xiàng)指標(biāo)均出現(xiàn)了明顯的變化，與正常組

9、比較有非常顯著性差異(P＜0.01)，說明SD大鼠在8周左右造模成功。E組和D組用藥10天后，各項(xiàng)指標(biāo)與用藥前相比均明顯改善，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異非常顯著(P＜0.01)，而E組和D組無組間差異；用藥20天后與用藥10天相比，E組和D組的各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化(P＞0.01)。 結(jié)論： 1、復(fù)方奧硝唑甲磺酸培氟沙星緩釋牙栓應(yīng)該在避光、陰涼處保存。 2、復(fù)方奧硝唑甲磺酸培氟沙星緩釋牙栓穩(wěn)定性良好，其有效期在18個(gè)月以上。