甲磺酸雷沙吉蘭在中國(guó)健康志愿者中藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)的研究.pdf

1、目的：通過(guò)研究中國(guó)健康志愿者中甲磺酸雷沙吉蘭藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)的特征，探討遺傳因素、性別、飲食等對(duì)甲磺酸雷沙吉蘭藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)的影響，為臨床合理使用甲磺酸雷沙吉蘭提供依據(jù)。
　　方法：簽署知情同意書并符合入組標(biāo)準(zhǔn)的30例志愿者（男女比例不小于1：3）參加該項(xiàng)研究：
　?。?）藥動(dòng)學(xué)單次給藥按0.5mg、1.0mg及2.0mg三個(gè)劑量分組，平行設(shè)計(jì)。給藥前后不同時(shí)間采集血漿樣本。中劑量組在單次試驗(yàn)結(jié)束后進(jìn)行多次給藥試驗(yàn)；高劑量

2、組經(jīng)清洗期后進(jìn)行飲食影響研究。采用超高效液相串聯(lián)質(zhì)譜（UPLC-MS/MS）法檢測(cè)血漿中雷沙吉蘭藥物濃度。應(yīng)用Winnonlin軟件非房室模型計(jì)算藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)。
　?。?）藥效學(xué)影響的研究是以血小板 MAO-B活性抑制率及抑制率曲線下面積為指標(biāo)對(duì)藥效學(xué)進(jìn)行分析，分組同藥代部分。采用熒光分光光度法測(cè)定血小板中MAO-B活性，通過(guò)給藥前后活性變化計(jì)算MAO-B活性抑制率。
　?。?）采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)結(jié)合限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性（

3、PCR-RFLP）法進(jìn)行遺傳因素CYP1A2（-163C>A）突變位點(diǎn)基因型測(cè)定。
　　結(jié)果：（1）甲磺酸雷沙吉蘭片藥動(dòng)學(xué)結(jié)果顯示在0.5mg-2.0mg劑量范圍內(nèi)Cmax、AUC0-t與劑量間符合線性藥動(dòng)學(xué)特征（R2值分別為0.589、0.822）。多次給藥藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與單次給藥相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），蓄積系數(shù)為0.83，故連續(xù)給藥無(wú)蓄積。
　　（2）甲磺酸雷沙吉蘭片藥效學(xué)結(jié)果顯示單次口服三個(gè)劑量的甲磺酸雷沙吉

4、蘭后其對(duì)血小板MAO-B的24小時(shí)內(nèi)平均抑制率及抑制率曲線下面積（AUC）與劑量均成正相關(guān)（R2=0.840和0.363），7d后血小板MAO-B活性均可完全恢復(fù)。多次給藥后MAO-B的抑制率明顯上升，5次給藥后MAO-B平均抑制率可達(dá)95%以上，與單次給藥有明顯差異，7d后MAO-B抑制率仍有40%。
　?。?）雷沙吉蘭藥動(dòng)學(xué)影響因素研究：1）CYP1A2基因多態(tài)性對(duì)單次各劑量組給藥藥動(dòng)學(xué)參數(shù)按基因分組后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0

5、.05）；2）高脂飲食使 Cmax降低了25.12%，達(dá)峰時(shí)間（Tmax）增加103.57%，平均滯留時(shí)間（MRT）延長(zhǎng)52.58%，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均<0.05），而對(duì)其他藥代參數(shù)如 AUC、T1/2、CL、Vd等影響不大，結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均>0.05）；3）在單次給藥組中，除中劑量AUC性別差異有統(tǒng)計(jì)意義（P<0.05）外其他均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　（4）雷沙吉蘭藥效學(xué)影響因素研究：1）CYP1A2（-163C>A）

6、基因多態(tài)性對(duì)單次給藥各組MAO-B抑制率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但高劑量組野生型達(dá)到相同抑制率的時(shí)間明顯較突變型長(zhǎng)，平均抑制率均低于突變型，且停藥后抑制率恢復(fù)較快（P<0.05）；2）高脂飲食組在給藥后的24h內(nèi)血小板MAO-B抑制率及總抑制率曲線下面積（AUC）較空腹給藥組分別下降了36.70±11.74%和38.5%，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；3）通過(guò)對(duì)男女分組進(jìn)行不同時(shí)間藥效學(xué)統(tǒng)計(jì)分析均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）

7、。
　　結(jié)論：1）甲磺酸雷沙吉蘭的藥動(dòng)學(xué)在0.5-2.0mg劑量范圍內(nèi)呈線性特征，多次給藥藥動(dòng)學(xué)上無(wú)蓄積；藥效學(xué)單次給藥MAO-B抑制率及抑制率曲線下面積與劑量成正相關(guān)，多次給藥藥效與劑量不成相關(guān)，有累加效應(yīng)；2）性別因素對(duì)藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)影響較??；基因多態(tài)性對(duì)藥動(dòng)學(xué)影響較小，對(duì)藥效學(xué)作用行為有差異；高脂飲食對(duì)Cmax、Tmax、MRT等藥代參數(shù)及血小板MAO-B抑制率均有較大影響；3）提示臨床使用該藥物時(shí)需考慮飲食的影響；劑量選擇應(yīng)