老年健康志愿者及老年冠心病人群應(yīng)用阿司匹林的群體藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)研究.pdf

1、背景和目的:
　　阿司匹林是心腦血管病的一級及二級預(yù)防中應(yīng)用最廣泛的一種抗血小板藥物。在老年人群中,多器官功能減退及合并藥物的增多,使阿司匹林的個(gè)體差異增加,阿司匹林出血副作用及阿司匹林抵抗的發(fā)生率較高,如何建立一種評估體系及預(yù)警機(jī)制顯得非常重要。群體藥代/藥效動(dòng)力學(xué)(population pharmaco kinetics/population pharmaco dynamics,PPK/PPD)可通過收集患者稀疏數(shù)據(jù)建立數(shù)學(xué)模

2、型,定量考察各種固定效應(yīng)因素(身高、年齡、體重、合并疾病、合并用藥等)對藥物藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)參數(shù)的影響,進(jìn)而指導(dǎo)個(gè)體化用藥。本研究考察了老年健康志愿者及老年冠心病患者服用腸溶阿司匹林的群體藥代動(dòng)力學(xué)特征,著重分析了年齡、體重指數(shù)、性別、合并疾病、合并用藥等固定效應(yīng)對阿司匹林藥代動(dòng)力學(xué)的影響。同時(shí)考察了老年健康志愿者服用腸溶阿司匹林的群體藥效學(xué)特征及其受固定效應(yīng)的影響,對老年群體藥效學(xué)指標(biāo)AA、ADP、PAC-1和CD62P的進(jìn)行相關(guān)性分析

3、,并且對阿司匹林抵抗的概念提出了新的認(rèn)識及研究方向,從而更好地指導(dǎo)個(gè)體化用藥。
　　方法:
　　河北社區(qū)抽取老年健康志愿者23人,年齡≥60歲,分別給予拜阿司匹林腸溶片100mg,口服1/日,服用時(shí)間7天以上。于第8天服藥前、服藥后1h、2h、3h、4h、5h、6h、8h、9h、10h、12h各采血一次。解放軍總醫(yī)院心研所一、二病區(qū)收集老年冠心病患者210例,年齡≥60歲,均服用拜阿司匹林腸溶片100mg大于等于7天,于服藥

4、的0-24小時(shí)隨機(jī)取點(diǎn),每個(gè)患者1-4點(diǎn),液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法檢測主要活性代謝產(chǎn)物水楊酸的濃度。光比濁法測定AA、ADP,流式法測定PAC-1和CD62P。將患者基礎(chǔ)特征、合并疾病、合并用藥等作為協(xié)變量應(yīng)用NONMEN法建立群體藥代動(dòng)力學(xué)模型,VPC法進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證,并將藥效指標(biāo)與血漿水楊酸鹽濃度進(jìn)行群體藥效動(dòng)力學(xué)的模型擬合。應(yīng)用偏相關(guān)、Logistic分析等方法對所有入選病例進(jìn)行藥效學(xué)相關(guān)性分析。
　　結(jié)果:
　　口服100m

5、g阿司匹林腸溶片在健康老年志愿者及老年冠心病患者中呈一房室模型,個(gè)體間變異符合乘法模型。最終模型參數(shù)分別為:清除率6.69L/h(5.15-8.23),吸收速率常數(shù)1.05/h(0.83-28.6),分布容積41.2L(26.0-56.4)。年齡、體重指數(shù)、性別、合并疾病均未納入模型,合并用藥中,ACEI對水楊酸的清除率有顯著的影響,水楊酸在健康老年志愿者的表觀分布容積較小,為冠心病老年群體的0.646倍。VPC驗(yàn)證結(jié)果與模型計(jì)算相符。

6、
　　老年健康志愿者的群體藥效動(dòng)力學(xué)分析中,AA誘導(dǎo)的血小板聚集率、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率、PAC-1活化程度與水楊酸血藥濃度值呈線性相關(guān),相關(guān)系數(shù)分別為-1.46,-0.379,-0.059,CD62P活化程度與水楊酸血藥濃度呈指數(shù)相關(guān),相關(guān)系數(shù)為-e0.398;偏相關(guān)法分析老年健康志愿者服用阿司匹林的藥效學(xué)指標(biāo),ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率與PAC-1活化度與水楊酸血藥濃度呈負(fù)相關(guān);將藥效學(xué)指標(biāo)進(jìn)行二分類分析,健康老年志愿者中A

7、A誘導(dǎo)的血小板聚集率、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率、CD62p活化度與各因素?zé)o明顯相關(guān),水楊酸濃度為PAC-1活化度的保護(hù)性因素;社區(qū)及病房老年群體的藥效學(xué)指標(biāo)進(jìn)行偏相關(guān)分析,四個(gè)藥效學(xué)指標(biāo)都與對應(yīng)藥物濃度無明顯相關(guān)性;社區(qū)及病房老年群體的藥效學(xué)指標(biāo)進(jìn)行二分類分析,AA≥20％的危險(xiǎn)因素是合并糖尿病和腦梗死病史。在ADP≥70%中,氯吡格雷是保護(hù)性因素。PAC-1≥40%的保護(hù)性因素是氯吡格雷,合并應(yīng)用他汀是危險(xiǎn)因素;CD62P≥20%的危

8、險(xiǎn)因素是年齡和合并服用中藥,氯吡格雷是保護(hù)性因素。在社區(qū)老年志愿者群體中,經(jīng)不同時(shí)間多次測量藥效指標(biāo),阿司匹林抵抗發(fā)生率為4.35%,半抵抗的發(fā)生率分別為4.35%(AA≥20%),73.91%(ADP≥70%)
　　結(jié)論:
　　1.阿司匹林腸溶片在健康老年志愿者的表觀分布容積為冠心病老年人群體的0.646倍
　　2.合并應(yīng)用ACEI對清除率有顯著影響,即當(dāng)合用藥物ACEI時(shí),阿司匹林腸溶片的清除率為不使用ACEI時(shí)的

9、0.668倍;
　　3.老年健康志愿者的群體藥效動(dòng)力學(xué)分析中,AA、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集、PAC-1的活化與水楊酸血藥濃度呈弱線性相關(guān),CD62P的活化與水楊酸血藥濃度呈指數(shù)相關(guān);
　　4.在老年人群中,阿司匹林半抵抗(AA≥20%)的危險(xiǎn)因素是合并糖尿病和腦梗死病史。阿司匹林半抵抗(ADP≥70%)的保護(hù)性因素是氯吡格雷。PAC-1≥40%的保護(hù)性因素是氯吡格雷,合并應(yīng)用他汀是危險(xiǎn)因素;CD62P≥20%的危險(xiǎn)因素是年齡