甲磺酸雷沙吉蘭鼻用凝膠劑的制備及其體內(nèi)藥動學(xué)評價.pdf

1、甲磺酸雷沙吉蘭（RM,Rasagiline mesylate）為B型單胺氧化酶（MAO-B）抑制劑，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中可抑制MAO-B對多巴胺的水解，使中樞多巴胺含量升高，故在臨床可用于帕金森綜合征的治療。目前，RM上市劑型有片劑、膠囊劑等，但因其肝臟首過效應(yīng)顯著，生物利用率低，且進(jìn)入腦組織藥量少，影響其臨床療效。人鼻腔黏膜總表面積大，鼻粘膜動脈、靜脈和毛細(xì)血管及毛細(xì)淋巴管交織成網(wǎng)狀，上皮細(xì)胞下層血管十分豐富，使藥物迅速吸收進(jìn)入體循環(huán)，且

2、可避免肝臟首過效應(yīng)，同時，鼻腔給藥還具有向腦內(nèi)靶向遞藥的特性，因而鼻腔給藥是一些中樞系統(tǒng)疾病治療藥物的理想給藥途徑之一。綜上所述，本文擬研制甲磺酸雷沙吉蘭的鼻用凝膠劑，以期達(dá)到吸收起效快、生物利用度高、具有一定腦靶向性、使用方便的目的。本文將從藥物制劑學(xué)、藥物動力學(xué)與生物利用度及鼻黏膜纖毛毒性等方面對RM鼻用凝膠劑進(jìn)行了較為深入的研究。
　　第一章為RM鼻用凝膠劑的處方前研究，建立了精密度高、準(zhǔn)確度好、專屬性強的甲磺酸雷沙吉蘭HP

3、LC測定方法，并進(jìn)行了藥物溶液的化學(xué)穩(wěn)定性、油水分配系數(shù)等與藥物制劑學(xué)有密切關(guān)聯(lián)的研究。在考察了pH值對藥物溶液化學(xué)穩(wěn)定性實驗中，結(jié)果表明，在pH＜5.0時，RM幾乎不降解；當(dāng)pH≥5.0時，隨pH升高，RM的降解百分率逐漸增加。在RM油水分配系數(shù)的測定實驗中，RM在正辛醇-水系統(tǒng)中的P值為0.31；在正辛醇-緩沖液系統(tǒng)中，在pH＜6.0時，RM的P值遠(yuǎn)小于1，當(dāng)pH＞6.0時，隨著pH值增加，藥物的P值顯著增加。
　　第二章中結(jié)

4、合RM的理化性質(zhì)與人鼻腔生理環(huán)境特點，對RM鼻用凝膠劑的處方組成及制備工藝進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。確定了以丙二醇作為保濕劑，尼泊金乙酯為防腐劑，采用正交試驗優(yōu)化處方組成，最終確定了RM鼻用凝膠劑最佳處方為：0.5％（w/w）的主藥，0.4%的卡波姆940，20%的丙二醇，0.05%的尼泊金乙酯，制劑pH值為6.5。并依照該處方及制備工藝，制備了3批藥物凝膠劑樣品；建立了RM鼻用凝膠劑中RM及尼泊金乙酯的含量分析方法并進(jìn)行了該制劑的質(zhì)量研究。<

5、br>　　第三章對RM鼻用凝膠劑的化學(xué)穩(wěn)定性進(jìn)行初步考察。依照《中國藥典》2015年版“凝膠劑”項下的相關(guān)要求，考察了高溫及光照條件下藥物凝膠劑的化學(xué)穩(wěn)定性。通過檢查制劑的外觀、pH值、藥物及防腐劑的含量、相關(guān)物質(zhì)以及凝膠劑釋藥等試驗，結(jié)果表明，高溫及光照條件對制劑的影響較小，故該制劑可在常規(guī)條件下保存。
　　第四章對RM鼻用凝膠劑在大鼠體內(nèi)的藥物動力學(xué)以及生物利用度進(jìn)行了研究。首先建立了HPLC法測定RM在大鼠血漿中藥物濃度的方

6、法，以灌胃給藥作為對照，測定RM鼻用凝膠劑在大鼠體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)及相對生物利用度（Fr），結(jié)果鼻腔給藥和灌胃給藥的藥物動力學(xué)參數(shù)如下：Tmax為(3.29±0.76)min和(9.29±3.45)min，Cmax為(18.70±10.11)μg·mL-1和(9.35±4.71)μg·mL-1，AUC0-∞為(7.44±1.02)μg·h·mL-1和(10.33±2.23)μg·h·mL-1，F(xiàn)r為974.34%。結(jié)果表明，與灌胃給藥相比較