雷沙吉蘭透皮貼片與口服片劑的藥動學及藥效學比較研究.pdf

1、目的：比較研究雷沙吉蘭（Rasagiline）透皮貼片與雷沙吉蘭口服片劑的藥動學及藥效學特征，為制定雷沙吉蘭透皮貼片臨床用藥方案提供依據。
　　方法：⑴建立液相色譜-串聯質譜（LC-MS/MS）法測定人血漿中雷沙吉蘭的濃度。選用Xterra?RP18（4.6×100 mm，3.5μm）色譜柱，流動相由乙腈與含0.01％甲酸的20 mmoL·L-1醋酸銨水溶液組成，梯度洗脫，流速為1mL·min-1。采用電噴霧離子源，以多反應監(jiān)測方

2、式進行正離子檢測,雷沙吉蘭和內標司來吉蘭（Selegiline）的檢測離子對分別為：m/z172.2→117.1和m/z188.2→119.2。采用乙腈直接沉淀蛋白對樣品進行預處理。⑵雷沙吉蘭透皮貼片人體藥動學（PK）及藥效學(PD)試驗給藥時間和采血時間的探索。采用隨機、開放、平行試驗設計，6名男性健康受試者隨機分為2組，每組3人。第1組受試者肩部外貼1.25 mg雷沙吉蘭透皮貼片24 h；第2組受試者肩部外貼1.25 mg雷沙吉蘭透

3、皮貼片48 h。于給藥前和給藥后不同時間點采集血樣，用于測定雷沙吉蘭血藥濃度及血小板MAO-B的活性。⑶雷沙吉蘭透皮貼片與口服片劑在健康人體的藥動學比較研究。采用隨機、開放、平行試驗設計，20名男性健康受試者隨機分為2組，每組10人，分別給予甲磺酸雷沙吉蘭片1 mg和雷沙吉蘭透皮貼片1.25 mg，于給藥前后不同時間點采集血漿樣本。兩試驗組在單次給藥兩周后繼續(xù)進行多次給藥試驗。應用DAS3.2.3軟件估算藥動學參數，SPSS17.0對藥

4、動學參數進行統(tǒng)計分析。⑷雷沙吉蘭透皮貼片與口服片劑在健康人體的藥效學比較研究。在藥動學研究的同時，于給藥前后不同時間點采集血樣，用于血小板中MAO-B活性的測定。以給藥前血小板MAO-B的活性為基值，計算給藥后不同時間點血小板中MAO-B活性的抑制率，并以此作為藥效學的評價指標，估算主要的藥效學參數，并對藥效學參數進行統(tǒng)計分析。
　　結果：①建立的LC-MS/MS法能準確測定人血漿中雷沙吉蘭的濃度。內源性物質不干擾待測物和內標的測

5、定，血漿中雷沙吉蘭的濃度在0.01~15 ng·mL-1范圍內線性良好，最低定量限為0.01ng·mL-1。②健康受試者肩部外貼1.25 mg雷沙吉蘭透皮貼片24h和48h的試驗結果顯示：相同劑量不同給藥時間主要藥動學及藥效學參數均無顯著性差異，并結合透皮貼片的釋藥特點，后期試驗方案設計給藥時間為48h。根據兩組受試者血藥濃度和血小板MAO-B活性恢復至基線的時間，設計PK血樣采集至48 h，PD血樣采集至312h。③雷沙吉蘭透皮貼片與

6、口服片劑的藥動學比較結果顯示：口服1mg甲磺酸雷沙吉蘭片，連續(xù)5次給藥（給藥間隔為24h）和肩部外貼1.25mg透皮貼片，連續(xù)3次給藥（給藥間隔為72h）血藥濃度均可達穩(wěn)態(tài)水平，且有蓄積。與片劑相比，雷沙吉蘭透皮貼片血藥濃度相對恒定，波動度較小，t1/2延長，生物利用度顯著提高。④雷沙吉蘭透皮貼片與口服片劑的藥效學比較結果顯示：雷沙吉蘭對血小板MAO-B活性的抑制作用滯后于血藥濃度的變化?？诜?mg甲磺酸雷沙吉蘭片，連續(xù)5次給藥（給藥間

7、隔為24h）和肩部外貼1.25mg透皮貼片，連續(xù)3次給藥（給藥間隔為72h）對血小板MAO-B活性的抑制率均可達穩(wěn)態(tài)水平，且抑制程度均顯著高于單次給藥。1mg片劑穩(wěn)態(tài)最大抑制率Imax為（90.4±4.7）%，穩(wěn)態(tài)坪抑制率Iav為（87.0±6.2）%，80%有效抑制率的維持時間是48h。1.25mg透皮貼片穩(wěn)態(tài)時，最大抑制率Imax為（94.3±2.5）%，穩(wěn)態(tài)坪抑制率Iav為（92.0±3.6）%，80%有效抑制率的維持時間是72h