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文檔簡介
1、胰腺導(dǎo)管腺癌是全世界范圍最惡性的腫瘤之一。雖然近年在治療上有了較大的進(jìn)步,但其總的五年生存率仍很低。這個結(jié)果促使對胰腺癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機(jī)制進(jìn)一步研究顯得十分必要。過去腫瘤的研究主要集中于惡性腫瘤本身的分子遺傳學(xué)及細(xì)胞自身的行為?,F(xiàn)在對腫瘤的研究集中于腫瘤細(xì)胞與其微環(huán)境的相互作用。在腫瘤發(fā)展的每個階段,腫瘤細(xì)胞都與其微環(huán)境相互聯(lián)系,其中細(xì)胞外基質(zhì)蛋白在腫瘤與其微環(huán)境中的相互作用中有重要作用。本研究中的SPARC( Secreted pro
2、tein acidic and rich in cysteine)蛋白就是一個典型的基質(zhì)蛋白。在一些腫瘤中如黑色素瘤、胃癌,其可以促腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移;而在另外的腫瘤中如結(jié)腸癌、肝癌、卵巢癌中,其可以抑制腫瘤的進(jìn)展。在胰腺癌中已發(fā)現(xiàn)SPARC異常表達(dá),并且其被認(rèn)為其與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān),但其作用機(jī)制仍不明。在本研究中,我們將進(jìn)一步探索SPARC在胰腺癌生長中的作用及其機(jī)制。首先我們在胰腺癌標(biāo)本和胰腺癌細(xì)胞中檢測是否有SPARC的表達(dá),然后分
3、別在MIA PaCa2和PANC-1胰腺癌細(xì)胞中過表達(dá)和下調(diào)SPARC的表達(dá),檢測對細(xì)胞行為是否有影響,并且在體外和動物模型中檢測SPARC對于胰腺腫瘤細(xì)胞生長的影響。結(jié)果顯示在胰腺癌病人的組織標(biāo)本中,SPARC高表達(dá),其染色陽性主要位于癌周圍成纖維細(xì)胞,惡性腫瘤上皮表達(dá)缺失?;|(zhì)中SPARC高表達(dá)與病人不良預(yù)后相關(guān)。在體外和動物模型中,在MIA PaCa2細(xì)胞中過表達(dá)SPARC抑制腫瘤細(xì)胞生長及活體內(nèi)成瘤能力:相反在PANC-1細(xì)胞中
4、下調(diào)SPARC促進(jìn)腫瘤的生長及活體內(nèi)成瘤能力。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)這個生長抑制作用與SPARC上調(diào)p53,p27kipl從而導(dǎo)致GO/G1期細(xì)胞阻滯有關(guān)。p53,p27kipl最終都可以抑制Rb蛋白的磷酸化,導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯;干擾p53蛋白作用后,部分回復(fù)了SPARC對于胰腺癌細(xì)胞生長抑制的作用。我們的結(jié)果顯示,SPARC可以通過抑制細(xì)胞周期,從而抑制細(xì)胞生長并且可能是對胰腺癌的治療一個潛在靶點(diǎn)。
在進(jìn)展期胰腺癌中,化療耐藥性是主
5、要的致死原因之一。有研究顯示在對治療效果不佳的結(jié)直腸癌,SPARC可以通過誘導(dǎo)凋亡,提高化療耐藥,從而提高治療中對于化療的敏感性。而尚未有報道:在胰腺癌中SPARC是否也有相同的作用。本研究通過采用5-FU處理過表達(dá)SPARC或不表達(dá)SPARC的MIA PaCa2細(xì)胞,檢測各組細(xì)胞的增殖,細(xì)胞周期和凋亡。我們的結(jié)果顯示,與對照細(xì)胞相比,用5-FU處理后,過表達(dá)SPARC的細(xì)胞顯示了SPARC/5-FU對生長抑制,細(xì)胞周期和凋亡誘導(dǎo)的協(xié)同
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