SPARC在胰腺癌中的作用及其增加化療敏感性的機制.pdf

1、胰腺導管腺癌是全世界范圍最惡性的腫瘤之一。雖然近年在治療上有了較大的進步，但其總的五年生存率仍很低。這個結(jié)果促使對胰腺癌發(fā)生發(fā)展的相關(guān)機制進一步研究顯得十分必要。過去腫瘤的研究主要集中于惡性腫瘤本身的分子遺傳學及細胞自身的行為?，F(xiàn)在對腫瘤的研究集中于腫瘤細胞與其微環(huán)境的相互作用。在腫瘤發(fā)展的每個階段，腫瘤細胞都與其微環(huán)境相互聯(lián)系，其中細胞外基質(zhì)蛋白在腫瘤與其微環(huán)境中的相互作用中有重要作用。本研究中的SPARC( Secreted pro

2、tein acidic and rich in cysteine)蛋白就是一個典型的基質(zhì)蛋白。在一些腫瘤中如黑色素瘤、胃癌，其可以促腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移；而在另外的腫瘤中如結(jié)腸癌、肝癌、卵巢癌中，其可以抑制腫瘤的進展。在胰腺癌中已發(fā)現(xiàn)SPARC異常表達，并且其被認為其與腫瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)，但其作用機制仍不明。在本研究中，我們將進一步探索SPARC在胰腺癌生長中的作用及其機制。首先我們在胰腺癌標本和胰腺癌細胞中檢測是否有SPARC的表達，然后分

3、別在MIA PaCa2和PANC-1胰腺癌細胞中過表達和下調(diào)SPARC的表達，檢測對細胞行為是否有影響，并且在體外和動物模型中檢測SPARC對于胰腺腫瘤細胞生長的影響。結(jié)果顯示在胰腺癌病人的組織標本中，SPARC高表達，其染色陽性主要位于癌周圍成纖維細胞，惡性腫瘤上皮表達缺失?；|(zhì)中SPARC高表達與病人不良預后相關(guān)。在體外和動物模型中，在MIA PaCa2細胞中過表達SPARC抑制腫瘤細胞生長及活體內(nèi)成瘤能力：相反在PANC-1細胞中

4、下調(diào)SPARC促進腫瘤的生長及活體內(nèi)成瘤能力。進一步的研究發(fā)現(xiàn)這個生長抑制作用與SPARC上調(diào)p53，p27kipl從而導致GO/G1期細胞阻滯有關(guān)。p53，p27kipl最終都可以抑制Rb蛋白的磷酸化，導致細胞周期阻滯；干擾p53蛋白作用后，部分回復了SPARC對于胰腺癌細胞生長抑制的作用。我們的結(jié)果顯示，SPARC可以通過抑制細胞周期，從而抑制細胞生長并且可能是對胰腺癌的治療一個潛在靶點。
　　在進展期胰腺癌中，化療耐藥性是主

5、要的致死原因之一。有研究顯示在對治療效果不佳的結(jié)直腸癌，SPARC可以通過誘導凋亡，提高化療耐藥，從而提高治療中對于化療的敏感性。而尚未有報道：在胰腺癌中SPARC是否也有相同的作用。本研究通過采用5-FU處理過表達SPARC或不表達SPARC的MIA PaCa2細胞，檢測各組細胞的增殖，細胞周期和凋亡。我們的結(jié)果顯示，與對照細胞相比，用5-FU處理后，過表達SPARC的細胞顯示了SPARC/5-FU對生長抑制，細胞周期和凋亡誘導的協(xié)同