MiR--200a調(diào)控卵巢上皮癌化療敏感性、增殖及CSCs的作用及其機制研究.pdf

1、南方醫(yī)科大學(xué)2011級博士學(xué)位論文MiR200a調(diào)控卵巢上皮癌化療敏感性、增殖及CSCs的作用及其機制研究StudyontherolesandmechanismsofmiR200aregulationonchemosensitivityproliferationandCSCsinepithelialovariancancer課題來源：廣東省教育廳科技創(chuàng)新項目(項目編號：2013KJCX0042)學(xué)位申請人導(dǎo)師姓名專業(yè)名稱培養(yǎng)類型培養(yǎng)層次

2、所在學(xué)院答辯委員會主席答辯委員會成員劉娜王沂峰教授婦產(chǎn)科學(xué)專業(yè)型博士研究生南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院林仲秋教授姚書忠教授羅新教授張曉薇教授何援利教授2014年5月1日廣州摘要Yang，等分析了459例EOC腫瘤組織的mRNA及miRNAs表達譜特征，證實間充質(zhì)表型與EOC的不良預(yù)后相關(guān)，包括miR200a、miR141和miR506在內(nèi)的8個關(guān)鍵miRNA，調(diào)控了高達89％的間充質(zhì)相關(guān)基因表達。miR200a和miR141同屬于miR200家

3、族恤iR200s，包括miR200a／b／c／和miR141／429共5個miRNA)。近年的研究發(fā)現(xiàn)miR200s在多種腫瘤中具有阻礙EMT進程、抑制CSCs自我更新和去分化狀態(tài)、調(diào)控細(xì)胞增殖及凋亡、逆轉(zhuǎn)化療耐藥的作用。在EOC中已證實miR200s的表達水平與化療敏感性、無進展生存期(progression—freesurvival，PFS)以及總生存期(overallsurvival，os)呈正相關(guān)。這些研究結(jié)果說明以miR200

4、s作為EOC潛在的治療策略，具有理論上的可行性和積極的臨床意義。有研究證實，在EOC細(xì)胞株Hey中，過表達miR200c通過靶向調(diào)控TUBB3增加了紫杉醇的敏感性。我們前期在卵巢漿液性腺癌細(xì)胞系—ovCAR3中驗證了CDl33細(xì)胞具有CSCs特征；進一步用miRNA芯片發(fā)現(xiàn)CDl33與CDl33’細(xì)胞間存在miRNAs的差異表達譜；其中miR200a在CDl33細(xì)胞中下調(diào)了約216倍，利用合成的miR200a模擬物—miR200amim

5、ics，在CDl33細(xì)胞中瞬時上調(diào)miR200a水平，發(fā)現(xiàn)miR200a通過靶向下調(diào)ZEB2抑制了CDl33細(xì)胞的遷移和侵襲能力，初步證實miR200a在EOC中具有抑制轉(zhuǎn)移的積極作用。但目前關(guān)于miR200a對EOC化療敏感性和CSCs的調(diào)控作用及其相關(guān)機制尚未完全闡明。我們發(fā)現(xiàn)瞬時轉(zhuǎn)染miR200amimics的方法僅適用于短期內(nèi)觀察miR200a對EOC細(xì)胞的影響；并且分選得到的CDl33細(xì)胞所占比例非常低(約02％～1％)；另外