西格列他鈉的Ⅰ期臨床試驗研究.pdf

1、西格列他鈉是由中國自主研發(fā)的新一代非噻唑烷二酮類胰島素增敏劑,具有PPARα/γ雙重激活作用,屬于國家一類新藥,獲“十五”國家重大科技專項項目資助。臨床前研究表明,西格列他鈉具有療效確切、毒副作用較小等特性,預期對2型糖尿病及其并發(fā)的脂類代謝紊亂、心血管等并發(fā)癥有較好的預防和治療作用。
　　 根據(jù)我國SFDA的要求,需要對西格列他鈉進行Ⅰ期臨床試驗研究,本文主要進行了以下方面的工作:1.研究了西格列他鈉片在中國健康受試者中的安全

2、耐受性。2.建立了高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)法測定人血漿中西格列他鈉的濃度。3.進行了西格列他鈉片的單劑量藥物代謝動力學及食物對藥物代謝動力學影響的研究。4.進行了西格列他鈉片的16mg多劑量藥物代謝動力學研究。
　　 結果表明:1.單劑量口服西格列他鈉片在劑量4～48mg范圍內(nèi)安全耐受性良好。2.建立的LC-MS/MS法快速、簡便、靈敏度高,定量下限可達2ng·mL-1,批內(nèi)、批間的RSD均<10％,準確度在9

3、8.56～102.12％范圍內(nèi),完全可以適用于臨床藥物代謝動力學研究的需要。3.單劑量藥物代謝動力學試驗結果表明,西格列他鈉的主要藥物代謝動力學參數(shù)具有良好的劑量線性關系,12名健康受試者空腹給予8mg、16mg、32mg不同劑量的西格列他鈉片后,AUC-∞分別為1442.29±604.25,2692.58±1211.76,5546.44±1811.62 ng·h·mL-1,AUC-tn分別為1355.65±555.16,2597.66

4、±1143.81,5366.06±1742.66 ng·h·mL-1,Cmax分別為165.42±37.25,339.92±160.48,650.08±190.56 ng·mL-1；該藥在體內(nèi)的藥物代謝動力學不存在男女性別的差異；食物對該藥的吸收程度有一定的影響,增加的吸收程度為(13.98±15.84)％。4.多劑量藥物代謝動力學試驗結果表明,10名健康受試者多次給予16mg西格列他鈉片后,主要的藥物代謝動力學參數(shù)AUC0-∞為371

5、4.20±1413.88 ng·h·mL-1,AOC0-tn為3575.60±1386.82ng·h·mL-1,Cmax為437.70±157.48 ng·mL-1,Tmax為3.80±0.79h,t1/2為11.29±2.84h,與單次給藥相比無顯著性差異,同時也無男女性別差異,該藥在體內(nèi)不存在蓄積作用,7天連續(xù)給藥安全耐受性良好。
　　 通過對西格列他鈉的安全耐受性和藥物代謝動力學的全面研究,為該藥進行Ⅱ期臨床試驗制定安全有