氟西汀預(yù)防創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的實(shí)驗(yàn)研究.pdf

1、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（post-traumaticstressdisorder,PTSD）是一組由社會(huì)因素所致的精神疾患，罹患PTSD多為直接或間接接觸創(chuàng)傷事件的幸存者(受害者)、目擊者與救援者,因其慢性病程、癥狀多樣和高復(fù)發(fā)率，使得其治療面對許多挑戰(zhàn)，治療難度較大，有些人會(huì)終身不愈。軍事環(huán)境中的應(yīng)激事件更多，發(fā)生更頻繁，高發(fā)的應(yīng)激障礙輕則會(huì)耽誤部隊(duì)的日常訓(xùn)練，重則會(huì)嚴(yán)重?fù)p失戰(zhàn)斗力，導(dǎo)致戰(zhàn)事失敗。如何有效地預(yù)防創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，成為臨床和軍事精

2、神病學(xué)研究的重點(diǎn)之一。
　　目前對PTSD的治療主要有心理治療和藥物治療兩種方法，但治療效果均不盡如人意，尚沒有一種方法能夠完全緩解PTSD患者的臨床癥狀。在藥物治療方面，選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）被世界生物精神病學(xué)聯(lián)合會(huì)（WFSBP）推薦為治療的一線用藥，國內(nèi)外已有很多關(guān)于此類研究的文獻(xiàn)報(bào)道。但迄今為止，都主要是將藥物作為PTSD的治療手段，而如何進(jìn)行預(yù)防性藥物干預(yù)研究僅見極少量文獻(xiàn)報(bào)道。
　　在既往實(shí)驗(yàn)研

3、究中，曾先后出現(xiàn)過多種模擬PTSD應(yīng)激的動(dòng)物模型，但都難以完整模擬動(dòng)物在環(huán)境刺激下做出增強(qiáng)的（高警覺）和減弱的（躲避和情感麻木）兩種類臨床PTSD癥狀反應(yīng)。目前單次延長應(yīng)激模型（SPS）由于能夠較好的模擬PTSD的臨床表現(xiàn)及長時(shí)間保持SPS應(yīng)激引起的癥狀得到廣泛應(yīng)用。該模型能通過行為學(xué)方法，如：高架十字迷宮（Elevatedplusmaze,EPM）實(shí)驗(yàn)、曠場實(shí)驗(yàn)（Open-field，OF）、Morris水迷宮(Morriswater

4、maze,MWM）實(shí)驗(yàn)等觀察大鼠的焦慮、恐懼反應(yīng)、運(yùn)動(dòng)能力、學(xué)習(xí)和記憶能力。本研究從制備類臨床創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙癥狀模型入手，探討在應(yīng)激后模型大鼠還未出現(xiàn)PTSD癥狀時(shí)早期預(yù)防性給予選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）-氟西汀預(yù)防PTSD發(fā)生的可能性。為臨床防治PTSD的發(fā)生及用藥提供科學(xué)依據(jù)。
　　目的：
　　1.制備合理的、應(yīng)激動(dòng)物行為表現(xiàn)與臨床PTSD癥狀擬合度高且重復(fù)性好的動(dòng)物模型。
　　2.評價(jià)在創(chuàng)傷性應(yīng)激

5、后早期預(yù)防性給予氟西汀對大鼠探究行為，恐懼、焦慮反應(yīng),運(yùn)動(dòng)能力,空間和學(xué)習(xí)記憶能力的影響，探討氟西汀早期干預(yù)對PTSD的預(yù)防作用。
　　方法：
　　1.PTSD動(dòng)物模型的建立：
　　健康成年雄性SD大鼠隨機(jī)分為兩組，空白對照組（Control,n=12），單次延長應(yīng)激組（SingleProlongedStress，SPS,n=12）,分組當(dāng)天完成SPS組單次延長應(yīng)激。實(shí)驗(yàn)方法：將大鼠束縛2小時(shí)，接著將其放入23-25度

6、水溫的強(qiáng)迫游泳池中強(qiáng)迫游泳20分鐘，休息15分鐘后乙醚麻醉至其失去知覺。然后將大鼠置于通風(fēng)處至自然蘇醒，放回飼養(yǎng)籠自由進(jìn)食進(jìn)水不受打擾飼養(yǎng)14天。第15天在OF和EPM中測試兩組大鼠的探究行為，恐懼、焦慮反應(yīng)；第16天在MWM中測量大鼠的空間認(rèn)知能力，評價(jià)應(yīng)激模型的有效性。
　　2.單次延長應(yīng)激后早期給予不同劑量氟西汀干預(yù)對大鼠行為能力及空間學(xué)習(xí)記憶能力的影響
　　健康成年雄性SD大鼠隨機(jī)分為空白對照組（Control）；單

7、次延長應(yīng)激組（SPS）；氟西汀單純給藥組（F，不給予單次延長應(yīng)激，僅給予氟西汀3mg/kg/d）；氟西汀小劑量組（F1，給予單次延長應(yīng)激和氟西汀3mg/kg/d）；氟西汀大劑量組（F2，給予單次延長應(yīng)激和氟西汀10mg/kg/d）；每組各8只。實(shí)驗(yàn)方法同1。
　　結(jié)果：
　　1.大鼠經(jīng)單次延長應(yīng)激后對其行為能力及空間認(rèn)知能力的影響。
　　單次延長應(yīng)激后，在曠場試驗(yàn)中：與空白對照組相比，SPS組大鼠5分鐘內(nèi)水平活動(dòng)距離、

8、中央停留時(shí)間明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。
　　單次延長應(yīng)激后，在高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中：與空白對照組相比，SPS組大鼠的開臂進(jìn)入次數(shù)百分比和開臂停留時(shí)間百分比明顯減少,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。
　　單次延長應(yīng)激后，在Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中：與空白對照組相比，SPS組大鼠的上臺(tái)潛伏期明顯延長；靶象限花費(fèi)時(shí)間百分比和穿臺(tái)次數(shù)明顯減少,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。
　　2.單次延長應(yīng)激后早期給

9、予不同劑量氟西汀干預(yù)對大鼠行為能力及空間學(xué)習(xí)記憶能力的影響。在曠場試驗(yàn)中：F組僅給予氟西汀未影響其在OF中的行為。與SPS組相比，F(xiàn)1、F2組大鼠水平活動(dòng)路程及中央活動(dòng)時(shí)間明顯增加，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。F1、F2兩組之間差異無顯著性。
　　在高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)中：F組給予氟西汀未影響其在EPM中的行為。與SPS組相比,F1、F2組大鼠開臂進(jìn)入次數(shù)的百分比和開臂停留時(shí)間百分比顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

10、F1組、F2組之間差異無顯著性。
　　在MWM水迷宮實(shí)驗(yàn)中：F組給予氟西汀未影響其在MWM中的學(xué)習(xí)記憶能力。與SPS組相比在水迷宮的定位航行實(shí)驗(yàn)中F1、F2組大鼠上臺(tái)潛伏期明顯縮短，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與SPS組相比在水迷宮的空間探索實(shí)驗(yàn)中F1、F2組大鼠在靶象限花費(fèi)時(shí)間百分比與穿臺(tái)次數(shù)明顯增加（P<0.05），F(xiàn)1組、F2組之間差異無顯著性。
　　結(jié)論：
　　1.單次延長應(yīng)激條件下，動(dòng)物的空間認(rèn)知能力

11、下降，焦慮、恐懼情緒增加，探究行為抑制、呆滯。上述指標(biāo)均表現(xiàn)出單次延長應(yīng)激較好的誘發(fā)了動(dòng)物多種PTSD樣精神和行為異常表現(xiàn)，顯示本模型可作為進(jìn)一步研究PTSD發(fā)病機(jī)制及藥理機(jī)制的較理想的動(dòng)物模型。
　　2.給予兩種不同劑量氟西汀干預(yù)均能夠有效減輕PTSD動(dòng)物模型在曠場實(shí)驗(yàn)、高架十字迷宮中的焦慮、恐懼情緒及探究行為的抑制、呆滯；提高動(dòng)物在Morris水迷宮中的空間學(xué)習(xí)記憶能力。兩種不同劑量氟西汀干預(yù)效果無顯著差異性。不進(jìn)行單次延長應(yīng)