新生血管抑制劑2-NE香豆素骨架類似物的合成及生物活性研究.pdf

1、2-甲氧基雌二醇(2-ME,1)是已分別進(jìn)入Ⅰ-Ⅲ期臨床研究的新生血管抑制劑,對(duì)多種實(shí)體瘤,尤其是卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌以及多發(fā)性骨髓癌具有顯著治療作用。
　　課題組前期工作設(shè)計(jì)并合成了空間上與2-ME相似的非甾體結(jié)構(gòu)骨架類似物-3-對(duì)羥基苯基-4-甲基-6-甲氧基-7-羥基香豆素(2a),體外抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)增殖實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示2a具有顯著的新生血管抑制活性(IC50=16.69μmol/L;2-MEIC50=8

2、.59μmol/L)。
　　本研究論文在化合物2a的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上,對(duì)其3-位基團(tuán)進(jìn)行了結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究,設(shè)計(jì)并合成了一系列具有香豆素骨架的類似物,包括3-位苯環(huán)的對(duì)位含其他取代基的化合物(2b-2g),3位為含氮五元、六元環(huán)的化合物(5和6),以及為拓展化合物的多樣性而設(shè)計(jì)的一系列3-氨基的烴化和酰化等衍生物。
　　全文共合成7個(gè)3-位苯環(huán)上含不同取代基的目標(biāo)化合物,以及20個(gè)3-位含氮衍生物。以2-ME為陽(yáng)性對(duì)照,分別測(cè)定了部分

3、目標(biāo)化合物及中間體對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)、人子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞(RL95-2)、人卵巢癌細(xì)胞(SKOV-3)、人乳腺癌細(xì)胞(MCF-7)、人乳腺癌細(xì)胞(T-47D)的抑制活性,其中化合物2a、2e、38、41、45、46,抑制HUVEC生長(zhǎng)的IC50小于100μM,化合物38和41的IC50分別為32.30μmol/L和10.91μmol/L?；衔?8、41對(duì)人卵巢癌細(xì)胞(SKOV-3)生長(zhǎng)有顯著的抑制作用,IC50分別為9.4