PLK1抑制劑——異黃酮苯乙烯砜類似物的合成研究.pdf

1、隨著對類馬球形激酶(PLKs)生物學(xué)特性認識的逐漸深入，PLK1抑制劑類化合物成為抗腫瘤藥物的研究重點，全合成新型小分子PLK1抑制劑也已成為國際藥界研究熱點之一。rn人們在尋找小分子PLK1抑制劑時發(fā)現(xiàn)，芐苯乙烯砜類化合物是一類具有較強抗腫瘤活性的新型化合物。其中，ONO1910.Na競爭性的與PLK1結(jié)合，阻斷細胞有絲分裂的過程，引起細胞內(nèi)紡錘體的異常進而誘導(dǎo)細胞凋亡，體內(nèi)外均顯示較強的抗腫瘤活性。此外，它還具有毒性低，不易產(chǎn)生耐藥

2、性等優(yōu)勢，顯示出良好的應(yīng)用前景。因此，本課題以O(shè)NO1910.Na作為先導(dǎo)化合物(見圖1)，簡化其結(jié)構(gòu)，保留其芐苯乙烯砜(見圖1方框)，設(shè)計合成一系列芐苯乙烯砜結(jié)構(gòu)的化合物，對其抗腫瘤活性進行測定，為此類化合物的進一步研究打下基礎(chǔ)。 近年來，有關(guān)異黃酮類化合物抗腫瘤活性的報道也逐漸增多，它們抗腫瘤活性很好，并且來源廣泛，價格低廉，分子結(jié)構(gòu)簡單，易于合成，有結(jié)構(gòu)修飾的潛力，是一類極具成藥價值的化合物。 本課題擬將異黃酮和芐

3、苯乙烯砜的結(jié)構(gòu)母核進行有機拼合，擬合成含有苯乙烯砜結(jié)構(gòu)片段(見圖2方框)的目標(biāo)化合物Ⅰ，即異黃酮苯乙烯砜衍生物(見圖2)，以期獲得新型的抗腫瘤更強的化合物，從中篩選有發(fā)展前景的候選化合物。 本課題設(shè)計了兩條合成路線，對路線1反復(fù)探索，沒有獲得目標(biāo)化合物Ⅰ；路線2目前完成了中間體C-10和C-11兩個系列化合物的合成，即目標(biāo)化合物Ⅰ的兩個前體化合物，這兩個系列中間體均由取代苯乙烯、砜和取代芐基三部分的結(jié)構(gòu)，其骨架與設(shè)計的目標(biāo)物Ⅰ有