DPP-IV抑制劑Vildagliptin及其類似物的合成研究.pdf

1、近年來，國內(nèi)外糖尿病患者數(shù)目逐年增加，該病已列為繼心腦血管、癌癥之后的嚴(yán)重危害人類健康的第三大疾病。近年出現(xiàn)很多糖尿病治療新藥，但大都具有一定的毒副作用。據(jù)研究報道，DPP-Ⅳ抑制劑是最具前景的2型糖尿病治療藥物，其最具代表性的藥物是已上市的維達(dá)格列汀(Vildagliptin)。
　　 本文首先對抗糖尿病治療藥物研究進(jìn)展，特別是對DPP-Ⅳ抑制劑的研究進(jìn)展進(jìn)行了詳細(xì)綜述，在此基礎(chǔ)上，為滿足臨床用藥需求，我們對維達(dá)格列汀進(jìn)行了合

2、成工藝研究，并設(shè)計與合成了一系列擁有2-(S)-氰基吡咯烷和?；哙航Y(jié)構(gòu)的衍生物。本文主要研究工作包括以下方面的內(nèi)容:
　　 1.3-氨基-1-金剛烷醇是合成維達(dá)格列汀的一個重要中間體，通過對比文獻(xiàn)報道的合成路線，進(jìn)行了合成工藝優(yōu)化和改進(jìn)，以鹽酸金剛烷胺為原料經(jīng)硝化和在氫氧化鉀存在下進(jìn)行羥基化等反應(yīng)合成了3-氨基-1-金剛烷醇，兩步反應(yīng)總收率為72％，簡化了操作，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
　　 2.采用兩條路線合成1-(2-氯乙

3、?；?-2-(S)-氰基吡咯烷，路線一以L-脯氨酸為起始原料，經(jīng)先與氯乙酰氯反應(yīng)，再氨基進(jìn)攻羰基上的碳形成酰胺，酰胺脫水，得1-(2-氯乙?；?-2-(S)-氰基吡咯烷;路線二也是以L-脯氨酸為起始原料，先與二氯亞砜和乙醇反應(yīng)生成L-脯氨酸乙酯，再與氨反應(yīng)生成L-脯氨酰胺、然后與氯乙酰氯進(jìn)行酰化反應(yīng)、最后經(jīng)三氟乙酸對酰胺進(jìn)行脫水，得到1-(2-氯乙?；?-2-(S)-氰基吡咯烷。對反應(yīng)條件進(jìn)行了摸索，對合成工藝進(jìn)行了優(yōu)化，從合成方法難易

4、及產(chǎn)率考慮，選擇最佳方法合成1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷。
　　 3.以3-氨基-1-金剛烷醇與1-(2-氯乙酰基)-2-(S)-氰基吡咯烷為原料，以碳酸鉀為堿在四氫呋喃溶液中經(jīng)取代反應(yīng)合成了Vildagliptin。在專利文獻(xiàn)報道的合成方法的基礎(chǔ)上對其合成工藝進(jìn)行了研究，使之適合工業(yè)化生產(chǎn)。
　　 4.在目標(biāo)化合物的設(shè)計中，對臨床中應(yīng)用的藥物Vildagliptin和單哌嗪類藥物的分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行了剖解和拼

5、合，運用藥物設(shè)計的基本原理，結(jié)合DPP-Ⅳ的作用機(jī)制，保留1-(2-氯乙?；?-2-(S)-氰基吡咯烷，引入了哌嗪環(huán)和酰胺鍵。并在此基礎(chǔ)上對化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，主要從改變芳香基團(tuán)上的取代基上進(jìn)行。芳香基團(tuán)上的取代基的種類有甲氧基、氯、甲基、硝基等，從而合成了一系列具有不同哌嗪側(cè)鏈結(jié)構(gòu)的維達(dá)格列汀類似物。
　　 5.以哌嗪為原料，以冰醋酸為溶劑，對哌嗪進(jìn)行單?；磻?yīng)，通過注意控制反應(yīng)條件，確保單?；哙寒a(chǎn)物的產(chǎn)率，降低雙?；哙旱?/p>