鹽酸苯達(dá)莫司汀的質(zhì)量分析.pdf

1、藥物的質(zhì)量研究與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂是藥物研發(fā)的主要內(nèi)容之一。藥物的質(zhì)量研究是藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定非常重要的參考資料和依據(jù)。藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是保證藥物質(zhì)量所設(shè)定的系列檢測(cè)方法和指標(biāo)，是實(shí)現(xiàn)藥物療效穩(wěn)定的基本要求，也是藥物質(zhì)量監(jiān)控的依據(jù)。藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究是研究控制藥物質(zhì)量的技術(shù)方法和各種指標(biāo)，通過這些技術(shù)方法對(duì)各種指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)，達(dá)到控制藥物質(zhì)量的目的。藥物的穩(wěn)定性考察為藥物的有效期提供依據(jù)，同時(shí)也為藥物在生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯存以及臨床使用提供重要的參考數(shù)據(jù)。

2、本文分別從原料藥鹽酸苯達(dá)莫司汀的質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究?jī)蓚€(gè)方面對(duì)鹽酸苯達(dá)莫司汀的質(zhì)量進(jìn)行控制，并制定其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案，為鹽酸苯達(dá)莫司汀的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定提供依據(jù)。
　　 一、鹽酸苯達(dá)莫司汀質(zhì)量研究
　　 本文建立了鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥質(zhì)量研究方法。主要從性狀、鑒別、檢查和含量測(cè)定四個(gè)方面對(duì)鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥進(jìn)行質(zhì)量研究。
　　 性狀主要考察外觀性狀、引濕性、溶解度和熔點(diǎn)，試驗(yàn)結(jié)果表明鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥為白色至類白色疏

3、松狀粉末，無臭，味微苦，略有引濕性，在甲醇、DMSO、DMF、冰醋酸中易溶，在水、乙醇中溶解，在乙腈中微溶，在乙醚、乙酸乙酯、甲苯中不溶，熔距為148℃～151℃。
　　 分別通過化學(xué)反應(yīng)法、紅外分光光度法和高效液相色譜法對(duì)鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥進(jìn)行鑒別，結(jié)果表明化學(xué)反應(yīng)法顯示氯化物的特征鑒別反應(yīng)，鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥與鹽酸苯達(dá)莫司汀對(duì)照品的紅外吸收?qǐng)D譜一致，高效液相色譜圖中供試品主峰和對(duì)照品主峰的保留時(shí)間一致。這三種鑒別方法專屬

4、性強(qiáng)，靈敏度高，重復(fù)性好，操作簡(jiǎn)便。
　　 檢查項(xiàng)分別考察了溶液的澄清度與顏色、酸度、吸光度、有關(guān)物質(zhì)檢查、有機(jī)溶劑殘留、干燥失重、水分檢查和熾灼殘?jiān)?。結(jié)果表明，鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥水溶液澄清、無色；本品水溶液pH在3.20～3.30范圍內(nèi)，在235nm和330nm波長(zhǎng)處有最大紫外吸收；有關(guān)物質(zhì)檢查中單個(gè)雜質(zhì)均低于0.1％，雜質(zhì)純度合格；有機(jī)溶劑殘留檢查中的有機(jī)溶劑四氫呋喃、乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷和甲苯均在限度范圍內(nèi)，并進(jìn)行

5、了方法學(xué)研究；水分測(cè)定結(jié)果表明鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥測(cè)定過程中的水分含量為0.60％～1.50％；干燥失重結(jié)果表明，本品在105℃恒溫干燥減濕重量為2.80％～4.85％；熾灼殘?jiān)鼨z查結(jié)果表明，本品高溫?zé)胱坪蟮臍堅(jiān)鼮?.15％～0.20％。
　　 鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥的含量測(cè)定采用高效液相色譜法和非水滴定法分別進(jìn)行測(cè)定。高效液相色譜法結(jié)果表明，本品含量按無水物計(jì)算，含量在99.77％～100.76％，并進(jìn)行了方法學(xué)研究，方法可行；

6、非水滴定法結(jié)果表明，本品含量在99.75％～100.51％，與高效液相色譜法測(cè)定結(jié)果相似，方法可行。
　　 二、鹽酸苯達(dá)莫司汀穩(wěn)定性研究
　　 1、影響因素試驗(yàn)分別在高溫、高濕和強(qiáng)光照射下考察鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥的在不同時(shí)間段的穩(wěn)定性，分別在第5天和第10天取樣檢測(cè)。目的是探討藥物的固有穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及其可能的降解途徑與降解產(chǎn)物，為制劑生產(chǎn)工藝、包裝、貯存條件和建立降解產(chǎn)物分析方法提供科學(xué)依據(jù)。從試驗(yàn)結(jié)果

7、可以看出，鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥在上述條件下吸濕不是很明顯，水分增加量很少，尤其是在高溫試驗(yàn)條件下，基本不增加，含量基本無變化，無明顯的降解產(chǎn)物，純度合格，說明本品固體粉末在一定條件下比較穩(wěn)定。
　　 2、加速試驗(yàn)本試驗(yàn)考察鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥固體粉末在試驗(yàn)期間第1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月，在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75％±5％的條件下放置6個(gè)月的穩(wěn)定性。目的是通過加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，為制劑設(shè)計(jì)、包裝

8、、運(yùn)輸、貯存提供必要的資料。本試驗(yàn)通過分別按水分、樣品含量以及有關(guān)物質(zhì)分析等項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果表明，鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥固體粉末在溫度40℃±2℃、相對(duì)濕度75％±5％的條件下放置6個(gè)月穩(wěn)定。
　　 3、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)長(zhǎng)期穩(wěn)定性是在接近藥物的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性考察，目的是為制定藥物的有效期提供依據(jù)。本試驗(yàn)把3批苯達(dá)莫司汀原料藥在溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度為60％±10％的條件下放置9個(gè)月，分別于0個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月和9

9、個(gè)月取樣，按水分、樣品含量以及有關(guān)物質(zhì)分析項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果表明，鹽酸苯達(dá)莫司汀原料藥固體粉末在溫度25℃±2℃，相對(duì)濕度為60％±10％的條件下放置9個(gè)月穩(wěn)定。
　　 三、鹽酸苯達(dá)莫司汀的降解產(chǎn)物研究
　　 1、鹽酸苯達(dá)莫司汀電噴霧離子阱質(zhì)譜分析本文建立了鹽酸苯達(dá)莫司汀電噴霧離子阱質(zhì)譜分析方法，采用離子阱質(zhì)譜的多級(jí)離子碰撞裂解方式，通過主要特征碎片離子研究其裂解規(guī)律。結(jié)果表明，鹽酸苯達(dá)莫司汀在正離子模式下，主要通過脫去

10、羧基中的H2O、CO碎片和C-5位N上的HCl、CH3Cl和CH2=CH2Cl碎片的方式進(jìn)行裂解，為鹽酸苯達(dá)莫司汀的結(jié)構(gòu)修飾及代謝研究等提供了參考依據(jù)。
　　 2、研究鹽酸苯達(dá)莫司汀臨床給藥過程中的降解產(chǎn)物并對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。用高效液相色譜儀考察鹽酸苯達(dá)莫司汀氯化鈉水溶液(0.5mg/mL)室溫條件下隨時(shí)間增加的降解情況，再用高分辨率的ThermoScientificLCQFleetLC/MSn系統(tǒng)進(jìn)行多級(jí)質(zhì)譜掃描，獲得分子量信

11、息，最后使用高分辨率和高靈敏度的ThermoScientificQExactiveLC/MS2系統(tǒng)獲得元素組成，確證降解產(chǎn)物結(jié)構(gòu)。結(jié)果隨著時(shí)間增加，降解產(chǎn)物HP1和HP2的量隨著鹽酸苯達(dá)莫司汀氯化鈉水溶液在室溫條件下放置時(shí)間增加而逐漸增加，通過LCQFleetLC/MSn分析獲得降解產(chǎn)物HP1和HP2的分子量分別為339和321，再通過高分辨質(zhì)譜QExactive分析，獲得降解產(chǎn)物HP1和HP2的元素組成分別為C16H23O3N3Cl和