基于肝損傷動(dòng)物模型的大黃毒性觀測(cè)與合理制用研究.pdf

1、近年來頻繁發(fā)生的中藥不良反應(yīng)事件，不僅引起人們對(duì)中藥安全性的擔(dān)憂，同時(shí)也為中醫(yī)藥事業(yè)可持續(xù)發(fā)展蒙上了一層陰影。大黃為四大最常用的中藥之一，廣泛應(yīng)用于治療黃疸型肝炎、慢性腎功能衰竭、積滯便秘、急性胰腺炎等疾忠。然而，由于大黃含有大黃素等葸醌類“毒性成分”，被認(rèn)為有肝腎毒性和致癌性危險(xiǎn)，同時(shí)含葸醌類成分的補(bǔ)肝‘腎中成藥何首烏片也偶見肝損害報(bào)道。 目的：本論文在國(guó)家“十五”科技攻關(guān)重點(diǎn)項(xiàng)目——《大黃不良反應(yīng)與其復(fù)方制劑安全性評(píng)價(jià)的示范

2、研究》(編號(hào)NO.2004BA721A14)的框架之下，采用CCL<,4>急慢性肝損傷實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型考察大黃及其炮制品、復(fù)方制劑的安全性，為臨床大黃合理制用提供參考依據(jù)。 方法與結(jié)果：通過觀測(cè)生大黃總提物給CCL<,4>所致急性肝損傷小鼠所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)和死亡情況，考察生大黃總提物用于治療肝臟疾病時(shí)的安全系數(shù)。結(jié)果顯示：生大黃總提物以最大給藥量為80g(生藥)/kg于CCl<,4>急性肝損傷小鼠ig給藥，劑量相當(dāng)于臨床常用劑量(1

3、0g/60kg)的480倍，相當(dāng)于藥典最大用量(30g/60kg)的160倍，給藥后連續(xù)觀察7天。小鼠未出現(xiàn)死亡等明顯的毒性反應(yīng)。同時(shí)結(jié)果表明：大黃可顯著降低CCl<,4>急性肝損傷小鼠血清ALT的含量(P<0.01)，對(duì)CCl<,4>損傷所致的急性肝臟病理組織學(xué)變化有明顯改善，提示大黃對(duì)CCl<,4>所引起的急性肝損傷有一定的保護(hù)作用。 通過觀測(cè)生大黃、熟大黃及大黃蠊蟲丸于CCl<,4>慢性肝損傷大鼠重復(fù)ig給藥3個(gè)月、恢復(fù)1

4、個(gè)月后可能產(chǎn)生的毒性反應(yīng)，考察大黃用于治療慢性肝損傷疾病時(shí)的安全性，為臨床用藥提供參考。結(jié)果顯示：生大黃總提取物產(chǎn)生毒性反應(yīng)的最小劑量為20g(生藥)·kg<'-1>．d<'-1>(相當(dāng)于藥典最大用量的40倍)，熟大黃總提物產(chǎn)生毒性反應(yīng)的最小劑量為40g(生藥)·kg<'-1>·d<'-1>(相當(dāng)于藥典最大用量的80倍)，大黃蠊蟲丸產(chǎn)生毒性反應(yīng)的最小劑量為44g(生藥)·kg<'-1>·d<'-1>(相當(dāng)于藥典最大用量的220倍)。腎臟

5、和肝臟為其可能的毒性靶器官，同時(shí)腎臟損害是可逆的。 結(jié)論：研究結(jié)果表明，正常情況下使用大黃是安全的，但長(zhǎng)期、大劑量使用會(huì)出現(xiàn)毒性反應(yīng)，即大黃的毒性是客觀存在的；大黃經(jīng)過炮制與配伍后，能起到減毒增效的作用，進(jìn)一步驗(yàn)證了中醫(yī)藥炮制/配伍減毒的科學(xué)性與客觀性。同時(shí)，與課題組所研究的大黃對(duì)正常動(dòng)物的毒性反應(yīng)進(jìn)行對(duì)比分析，結(jié)果表明：與正常動(dòng)物比較，肝損傷動(dòng)物對(duì)大黃的耐受性更大，提示大黃辨證減毒客觀存在，大黃保肝藥效與毒性具有“雙重”作用，