UGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性與伊立替康化療毒性相關(guān)性的研究.pdf

1、隨著分子生物學(xué)、分子遺傳學(xué)、分子藥理學(xué)和基因組學(xué)的發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識(shí)到，不同個(gè)體對(duì)同一藥物的不同反應(yīng)，大多源于不同個(gè)體問基因的差異。伊立替康(Irinotecan，CPT-11)為拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，是晚期大腸癌的首選化療藥物，也常用于宮頸癌和復(fù)發(fā)性卵巢癌的治療。最近的研究結(jié)果表明，LIGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性與伊立替康的化療毒性反應(yīng)，特別是延遲性腹瀉和中性粒細(xì)胞減少相關(guān)。一些研究結(jié)果還顯示，不同種族間LIGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性分

2、布存在差異。本研究的目的是為了了解中國宮頸癌和卵巢癌患者UGT1A1基因啟動(dòng)子的多態(tài)性情況，以及用伊立替康治療的主要毒性反應(yīng)情況，并探討LIGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性與伊立替康毒性的相關(guān)性，以期對(duì)伊立替康的化療毒性進(jìn)行預(yù)測(cè)，從而減少或避免嚴(yán)重毒副反應(yīng)的發(fā)生。 材料與方法： 收集2007年2月至2008年2月在中山大學(xué)腫瘤防治中心用“伊立替康聯(lián)合順鉑方案(CPT-11聯(lián)合DDP)”化療的宮頸癌和卵巢癌患者的全血標(biāo)本，共64

3、例。提取全血中的DNA,采用PCR技術(shù)擴(kuò)增LJGTlAl基因啟動(dòng)子，并用毛細(xì)管電泳等位基因片段分析(size-based analysis)方法對(duì)擴(kuò)增片段進(jìn)行檢測(cè)，分析基因型。對(duì)入組病例進(jìn)行臨床觀察，評(píng)價(jià)患者第一療程化療后至第二療程化療前3周內(nèi)的毒性反應(yīng)(參考NCI-CTC 2.0標(biāo)準(zhǔn))和2程化療后3周時(shí)的療效(參考RECISI標(biāo)準(zhǔn))。用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析基因表型與化療毒性的相關(guān)性。統(tǒng)計(jì)方法包括卡方檢驗(yàn)、精確概率檢驗(yàn)和Logi

4、stic回歸分析。 結(jié)果： 1.對(duì)本組病例的研究共發(fā)現(xiàn)3種LJGT1A1基因啟動(dòng)子表型，分別為野生純合型(TA 6/6)、突變雜合型(TA 6/7)和突變純合型(TA 7/7)。其中FA 6/6型最為常見，共44例，占68.75％；其次為TA 6/7型，共17例，占26.6％； TA 7/7型僅3例，占4.69％。 2.本組患者用CPT-11聯(lián)合DDP化療后，主要的毒性反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少和延遲性腹瀉，其3-4度

5、毒性發(fā)生率分別為28.1％和11.0％。 3.延遲性腹瀉的獨(dú)立影響因素有：UGT1A1基因啟動(dòng)子表現(xiàn)型(P=-0.040)和中性粒細(xì)胞減少(P=0.028)。LJGT1A1基因啟動(dòng)子表現(xiàn)型為TA6/7或TA7/7型的患者發(fā)生嚴(yán)重延遲性腹瀉的危險(xiǎn)性是TA6/6型患者的4倍多(OR=4.228)。中性粒細(xì)胞減少的患者發(fā)生延遲性腹瀉的危險(xiǎn)較無中性粒細(xì)胞減少者高1.6倍(OR=1.617)。延遲性腹瀉與患者年齡、化療前血清總膽紅素水平、

6、化療前中性粒細(xì)胞數(shù)無明顯相關(guān)性(P>0.05)。 4.中性粒細(xì)胞減少的獨(dú)立影響因素是腹瀉嚴(yán)重程度(P=0.023)，而與患者年齡、化療前血清總膽紅素水平、LJGT1A1基因啟動(dòng)子表現(xiàn)型及化療前中性粒細(xì)胞數(shù)無明顯相關(guān)性(P>0.05)。出現(xiàn)3-4級(jí)腹瀉的患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的危險(xiǎn)較腹瀉0-2級(jí)者增加了近2倍(OR=1.99)。 5.本研究中36例宮頸癌患者用CPT-11聯(lián)合DDP新輔助化療的總有效率為83.3％。

7、 結(jié)論： 1.UGT1A1基因啟動(dòng)子多態(tài)性是延遲性腹瀉的影響因素，不同UGT1A1基因型的患者發(fā)生延遲性腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)有明顯差別。UGT1A1基因肩動(dòng)子為。TA6/7或TA7/7基因型的患者發(fā)生延遲性腹瀉的風(fēng)險(xiǎn)較TA6/6基因型的患者顯著升高。 2.UGT1A1基因啟動(dòng)子為TA6/7或TA7/7基因型的患者較TA6/6基因型的患者可能更容易發(fā)生中性粒細(xì)胞減少。 3.延遲性腹瀉與中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生相互影響。