艾力伊立替康副反應(yīng)處理及基于ugt1a1基因的個(gè)體化治療

1、伊立替康副反應(yīng)的處理暨UGT1A1基因型指導(dǎo)下的個(gè)體化治療,伊立替康常見不良反應(yīng),腹瀉 中性粒細(xì)胞減少 胃腸道反應(yīng) 其他,開普拓® 產(chǎn)品說明書,腹 瀉,化療期間可能會發(fā)生兩種類型的腹瀉：早發(fā)性腹瀉遲發(fā)性腹瀉,乙酰膽堿綜合癥,以下癥狀統(tǒng)稱急性乙酰膽堿綜合癥：早發(fā)性腹瀉（24小時(shí)內(nèi)，多數(shù)較輕，且迅速消失）出汗流涎視力模糊腹痛流淚等,盧惠明等. 南方護(hù)理學(xué)報(bào). 2002; 9(2): 51-52,乙

2、酰膽堿綜合癥的處理,應(yīng)使用硫酸阿托品治療（0.25mg皮下注射），有禁忌證者除外；對哮喘的患者應(yīng)小心謹(jǐn)慎 ；有急性嚴(yán)重乙酰膽堿綜合征既往史的患者，下次給予伊立替康時(shí)，應(yīng)預(yù)防性使用硫酸阿托品。,開普拓產(chǎn)品說明書,遲發(fā)性腹瀉,-使用伊立替康24小時(shí)之后出現(xiàn)的與藥物相關(guān)的腹瀉這種腹瀉如不正確及時(shí)處理會非常嚴(yán)重甚至?xí){到生命安全-遲發(fā)性腹瀉會使患者發(fā)生以下情況：每天大便的次數(shù)超過化療前的正常大便次數(shù)出現(xiàn)軟便，稀便，或水樣大便頻繁

3、的腹痛和/或腹部脹氣胃部疼痛感覺乏力，虛弱,(late diarrhea)發(fā)生的時(shí)間與給藥方案有關(guān)，3周給藥方案、每周給藥方案分別平均為第5或第11天如果腹瀉時(shí)間持續(xù)5-7天，常可導(dǎo)致患者致死性脫水和電解質(zhì)紊亂近期研究表明，腹瀉與脫水是接受本品治療患者早期死亡的關(guān)鍵因素一般認(rèn)為是由于腸粘膜損害引起的離子運(yùn)轉(zhuǎn)異常，導(dǎo)致向腸腔分泌水和電解質(zhì)過多而引發(fā)的,延遲性腹瀉,Masi G,et al.Ann Oncol,2004,15

4、(12):1766-1772,遲發(fā)性腹瀉的治療,同時(shí)口服補(bǔ)充大量水和電解質(zhì)如雖按上述治療腹瀉仍持續(xù)超過48小時(shí) a.預(yù)防性口服廣譜抗生素喹諾酮類藥物療程7天 b.住院接受胃腸外支持治療 c.改用其它抗腹瀉治療（如生長抑素八肽）如病人腹瀉同時(shí)合并嘔吐或發(fā)熱，應(yīng)住院治療,處理方式,,,,,,,,,STOP,易蒙停,,易蒙停,,易蒙停,,易蒙停,,易蒙停,中性粒細(xì)胞減少癥特點(diǎn),中性粒細(xì)胞減少癥是伊立替康劑量限制性毒性；

5、中性粒細(xì)胞減少癥是可逆轉(zhuǎn)和非蓄積的；單藥治療或聯(lián)合治療中，到最低點(diǎn)的中位時(shí)間為8天；單藥治療通常在第22天完全恢復(fù)正常，聯(lián)合治療通常在7-8天后完全恢復(fù)正常。,中性粒細(xì)胞減少癥的處理,減少用藥劑量；推薦使用G-CSF （集落刺激因子）；如并發(fā)腹瀉需口服廣譜抗生素；合并發(fā)熱需住院治療并靜脈給予廣譜抗生素；使用伊立替康治療期推薦每周進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)；中性粒細(xì)胞恢復(fù)到1,500個(gè)/mm3以前不能再使用伊立替康；,開普拓®

6、; 產(chǎn)品說明書,胃腸道反應(yīng),伊立替康單藥治療時(shí)，使用止吐藥后約10%患者發(fā)生嚴(yán)重的惡心及嘔吐；聯(lián)合治療時(shí)，嚴(yán)重的惡心和嘔吐發(fā)生率較低（分別為2.1%和2.8%）；處理：每次注射伊立替康前推薦進(jìn)行止吐治療 ；,開普拓產(chǎn)品說明書,胃腸道反應(yīng)的處理,請讓有胃腸道反應(yīng)的患者嘗試下列方法：采用“少量多餐”的進(jìn)食方式避免辛辣、味道濃烈或油膩的食物喝些洋苷菊茶或薄荷茶、姜茶舒緩患者的胃下床之前吃些餅干可喝些清湯或果汁經(jīng)常漱口，避免堅(jiān)硬

7、食物或讓人惡心的氣味盡量休息好囑患者精神放松，分散注意力，如聽音樂、聊天等,,注 意 事 項(xiàng),本品不能靜脈推注，靜滴亦不能少于30min.或超過90min；一旦溶解稀釋后應(yīng)立即使用。如嚴(yán)格無菌條件（如層流工作臺上）進(jìn)行溶解稀釋，首次打開后可在室溫下保存12小時(shí)，在2--8℃保存24小時(shí)；在準(zhǔn)備和操作時(shí)需謹(jǐn)慎，如皮膚接觸藥液，立即用肥皂和清水徹底沖洗。如粘膜接觸藥液，立即用清水沖洗。,UGT1A1基因型指導(dǎo)下的伊立替康個(gè)體化治療

8、,每個(gè)人是不同的…大多數(shù)病人的治療方案是相同的…醫(yī)藥費(fèi): 數(shù)以萬計(jì)的錢花在沒有療效的藥物治療死亡/病重: 2.2 億嚴(yán)重的病例和超過100萬的死亡例數(shù),最大的挑戰(zhàn): 藥物個(gè)體反應(yīng)的差異,運(yùn)用新型分子分析方法，根據(jù)病人的遺傳特征以及所處環(huán)境的特點(diǎn)來幫助醫(yī)師和病人選擇最有效的疾病治療方法，更好地控制疾病的進(jìn)展甚至預(yù)防疾病的發(fā)生，從而實(shí)現(xiàn)最佳的醫(yī)學(xué)治療效果,個(gè) 體 化 治 療,毒性反應(yīng): 伊立替康使用時(shí)永遠(yuǎn)的擔(dān)憂?,拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制

9、劑1996年被FDA批準(zhǔn)上市適應(yīng)癥: 晚期結(jié)直腸癌、晚期肺癌毒性反應(yīng): 致死性嚴(yán)重腹瀉,UGT1A1是伊立替康代謝中的關(guān)鍵酶,UGTs(尿苷二磷酸葡糖醛酰轉(zhuǎn)移酶)能催化多種可溶性脂質(zhì)葡糖醛酸化，增加底物的極性，使其更好的被從體內(nèi)清除。人類的UGTs被分為UGT1，UGT2兩個(gè)家族。UGT1的基因至少包括13個(gè)亞型：UGT1A1，UGT1A2直到UGT1A12。UGT1A1是伊立替康代謝中的關(guān)鍵酶。,羧酸

10、酯酶,胃腸道蓄積，導(dǎo)致腹瀉、中性粒細(xì)胞減少,無活性腎臟清除,,UGT1A1*28 和UGT1A1*6突變改變UGT1A1功能，降低SN-38葡萄糖醛酸化，使SN-38蓄積,UGT1A1基因突變功能意義,Yakugaku Zasshi 2008,128(4): 575-584; Pharmacogenetics and Genomics 2007, 17:497–504,背景介紹,1996年伊立替康獲批上市， FDA就伊立替康在用藥方

11、法和劑量上出示黑框警告，表示伊立替康會引起早期和遲發(fā)型的腹瀉，特別對于遲發(fā)型腹瀉需要密切關(guān)注。伊立替康毒性與其主要的藥物代謝酶UGT1A1有關(guān)，而其酶活性高低又受UGT1A1基因多態(tài)性的影響*。臨床上也出現(xiàn)過使用伊立替康發(fā)生嚴(yán)重遲發(fā)性腹瀉，甚至腹瀉處理不當(dāng)死亡的現(xiàn)象。目前國外在使用伊立替康前普遍進(jìn)行UGT1A1基因檢測，以此衡量伊立替康的使用可行性及劑量的選擇；中國目前尚未普及基因檢測，而臨床醫(yī)生出于對嚴(yán)重腹瀉不良反應(yīng)的顧慮，選

12、擇不使用或降低劑量使用。,* J Surg Concepts Pract 2008 Vol13 No.4 P392,個(gè)體化醫(yī)學(xué)比傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢—— 伊立替康UGT1A1基因檢測的意義,1、提高治療的針對性及有效性，避免不良反應(yīng)： 通過UGT1A1檢測，可以幫助醫(yī)生確定： 哪些患者適用伊立替康？ 需要選擇UGT1A1*6和UGT1A1*28野生型的患者 不同患

13、者的劑量選擇？ 對于UGT1A1*6和UGT1A1*28突變型的患者，盡量使用最低劑量的伊立替康。2、降低治療風(fēng)險(xiǎn)，爭取寶貴的醫(yī)治時(shí)間： 建議術(shù)后未化療之前進(jìn)行基因檢測，可以幫助患者在第一時(shí)間確定自身對伊立替 康的耐受程度，避免由于盲目用藥而引起不良藥物反應(yīng)，爭取最佳治療時(shí)機(jī)。3、大幅節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用： 避免由于發(fā)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng)才發(fā)現(xiàn)藥物不適用所引起的藥物及治療費(fèi)用浪費(fèi)。,U

14、GT1A1*28,UGT1A1*6,純合突變型TA7/7,雜合突變型TA6/7,野生型TA6/6,雜合突變型G/A,純合突變型A/A,野生型G/G,UGT1A1基因多態(tài)性,Should UGT genotyping be used to identify cancer patients predisposed to severe toxicity?,Based on data from Innocenti et al (2004),,中

15、國人UGT1A1 6/6基因型發(fā)生率 明顯高于白種人,24,王巖等，中華腫瘤雜志2007年12月第29卷第12期，913-16,UGT1A1基因型表達(dá)不同使中國人具有更好耐受性,25,26,UGT1A1基因型表達(dá)不同使中國人具有更好耐受性,根據(jù)基因型伊立替康臨床用藥建議,*2012年CSCO徐建明《分子靶向時(shí)代的伊立替康》,目前尚沒有足夠的臨床研究結(jié)果來對不同UGT1A1*28基因分型給出指導(dǎo)性的伊立替康使用劑量，綜合既

16、有的臨床依據(jù)和國內(nèi)權(quán)威專家論述，建議如下：,結(jié)論：對于UTG1A1*28純合型突變的患者，需要適當(dāng)降低伊立替康的使用劑量，但根據(jù)統(tǒng)計(jì)在中國此類患者僅占1.2-5%，大部分患者可以根據(jù)說明書推薦劑量使用。,采血注意事項(xiàng),用抗凝管采血樣采血時(shí)，有幾點(diǎn)注意：采靜脈血需要2-3毫升；請用EDTA抗凝管，就是醫(yī)院用的紫色帽子采血管，切勿 使用肝素抗凝的抗凝管；采血時(shí)切勿造成溶血；采血后請立即郵寄，如果因特殊原因不能及時(shí)郵寄，請保存在4度