免疫介導(dǎo)的脊髓運(yùn)動神經(jīng)元損傷過程中神經(jīng)絲異常的研究.pdf

1、肌萎縮側(cè)索硬化(amyotrophiclateralsclerosis，ALS)是神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要累及大腦運(yùn)動皮層、腦干及脊髓前角的運(yùn)動神經(jīng)元，表現(xiàn)為進(jìn)行性加重的肌肉無力、肌肉萎縮、肌束震顫，肌張力增高、腱反射亢進(jìn)、病理征陽性，及構(gòu)音障礙、吞咽困難，最終因呼吸衰竭死亡，缺乏有效的治療，病人的存活期多為3～5年。僅有5～10％病人是家族性發(fā)病，與Cu/Zn過氧化物歧化酶基因突變有關(guān)，90％以上的病例發(fā)病機(jī)制不清楚，一般認(rèn)為與：①氧化

2、應(yīng)激，②興奮性毒性，③細(xì)胞骨架異常，④線粒體異常，⑤細(xì)胞內(nèi)Ca2+內(nèi)穩(wěn)態(tài)異常，⑥免疫學(xué)異常有關(guān)。但是，單獨(dú)用任何一種假說均不能完全詮釋ALS的發(fā)病過程。早在二十世紀(jì)八十年代，人們發(fā)現(xiàn)部分ALS病人合并某些自身免疫性疾??；ALS病人血清中存在抗神經(jīng)元抗體，可以與細(xì)胞膜的Ca2+通道結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞外的Ca2+內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)Ca2+內(nèi)穩(wěn)態(tài)失調(diào)，神經(jīng)元變性；在ALS病人的脊髓前角運(yùn)動神經(jīng)元內(nèi)存在IgG沉積。近年來，研究發(fā)現(xiàn)部分ALS病人血清的抗-

3、Fas抗體水平增加，將ALS病人血清及腦脊液IgG注入小鼠體內(nèi)，可以導(dǎo)致小鼠腦脊液谷氨酸水平增加；P12細(xì)胞多巴胺分泌增加；新生大鼠脊髓前角神經(jīng)元神經(jīng)絲的磷酸化；神經(jīng)元的電子密度異常，Golgio體擴(kuò)張，Nissl體及線粒體的破壞；培養(yǎng)的脊髓運(yùn)動神經(jīng)元凋亡；免疫電鏡發(fā)現(xiàn)ALS病人IgG可以與小鼠脊髓前角α運(yùn)動神經(jīng)元粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及微管結(jié)合等。Engelhartdt等于1990年利用牛脊髓前角勻漿免疫豚鼠首先建立了實(shí)驗(yàn)性自身免疫性灰質(zhì)病模型(