艾瑞昔布在重度腎功能不全受試者的藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、一、目的：
　　1、建立測(cè)定人血漿中艾瑞昔布M0及其羥基代謝產(chǎn)物M1和羧基代謝產(chǎn)物M2濃度的HPLC-MS/MS方法;
　　2、評(píng)價(jià)艾瑞昔布及其代謝產(chǎn)物在重度腎功能不全和腎功能正常受試者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征，為腎功能不全患者臨床用藥提供參考。
　　二、方法：
　　1、方法學(xué)的建立:此HPLC-MS/MS方法采用液相萃取進(jìn)行樣品前處理，以地西泮為內(nèi)標(biāo)(IS)。色譜條件:分析柱為EcLipse XDB-C18(150

2、2.1 mm，3.0μm)，流動(dòng)相為含0.1％甲酸的水溶液與含0.1％甲酸的甲醇溶液以體積比3∶7混合，流速為0.3 mL·min-1。質(zhì)譜條件:電噴霧離子源，正離子MRM掃描分析，M0、M1、M2和IS的離子通道分別為390.2→236.1、386.1→236.1、400.1→236.1和368.4→294.0amu。
　　2、藥動(dòng)學(xué)研究:采用平行、開(kāi)放，單周期配對(duì)設(shè)計(jì)，先入組重度腎功能不全患者12例，根據(jù)腎功能不全組的年齡（±

3、5歲）、性別、體重(±15％)進(jìn)行匹配再入組12例健康志愿者。餐后，口服艾瑞昔布片100 mg，于不同時(shí)間點(diǎn)采集血樣。采用經(jīng)驗(yàn)證后的LC-MS/MS法測(cè)定艾瑞昔布M0及其主要代謝產(chǎn)物M1和M2的濃度。用WinNonlin軟件計(jì)算M0，M1和M2的藥動(dòng)參數(shù)。使用t檢驗(yàn)和Wilcoxon秩和檢驗(yàn)對(duì)兩組間的非房室參數(shù)差異進(jìn)行方差分析。將腎功能指標(biāo)Ccr與M0，M1和M2主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析。
　　三、結(jié)果：
　　1、方法學(xué)

4、考察結(jié)果:本研究建立的HPLC-MS/MS方法中M0、M1、M2和IS的典型色譜保留時(shí)間分別為2.36 min，1.49 min，1.53 min和3.62 min。該方法經(jīng)準(zhǔn)確度、精密度、提取率、特異性實(shí)驗(yàn)等驗(yàn)證后符合各項(xiàng)方法學(xué)考察要求。血漿中M0、M1和M2的濃度分別在0.1～100、0.2～200和2～2000 ng·mL-1范圍內(nèi)線性良好，LLOQ分別為0.1、0.2和2 ng·mL-1。
　　2、藥動(dòng)學(xué)結(jié)果:(1)在腎功

5、能不全受試者中，M0、M1和M2的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax分別為(22.63±16.89)、(71.69±16.79)、（1671.66±576.41）ng·h·mL-1; Tmax分別為(3.50±1.45)、(3.50±1.45)、(4.00±1.65)h; t1/2分別為(11.89±7.79)、(25.95±23.68)、（13.41±8.11)h;AUC(0→t)分別為(183.38±125.50)、(647.46±213.74

6、)、（18465.38±8602.21）ng·h·mL-1; AUC(0→∞)分別為（195.33±135.41）、(665.27±220.48)、(18581.15±8579.05) ng·h·mL-1;CL/F分別為(1056.38±1180.75)、(169.24±69.68)、(6.62±3.47) L·h-1; V/F分別為(15850.91±18444.30)、(5586.51±4548.44)、(135.36±110.86

7、) L; MRT(0→t)分別為（10.14±2.71）、(18.12±7.63)、(13.31±4.78)h。(2)在健康受試者中，M0、M1和M2的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax分別為(59.94±50.55)、(71.96±15.07)、(585.18±190.01)ng·h·mL-1;Tmax分別為(2.63±1.07)、(2.75±0.87)、(2.67±0.78)h;t1/2分別為(8.02±2.97)、(8.16±4.76)、(8

8、.00±3.66)h;AUC(0→t)分別為(477.01±395.73)、(518.58±145.16)、(3855.25±995.14) ng·h·mL-1;AUC(0→∞)分別為(479.39±395.62)、(523.37±144.75)、(3930.04±1018.54)ng·h·mL-1;CL/F分別為(1056.38±1180.75)、(169.24±69.68)、(6.62±3.47)L·h-1; V/F分別為(463.

9、67±463.06)、(205.57±59.68)、(306.58±138.86)L;MRT(0→t)分別為(9.31±2.75)、(8.46±2.12)、(8.83±2.76)h。與健康受試者相比，腎功能不全患者中M0的AUC和Cmax顯著降低(P＜0.05);M1的AUC和Cmax升高，但差異不顯著(P＞0.05)，t1/2、Tmax、 MRT(0-t)、V/F顯著增大和延長(zhǎng)(P＜0.05); M2的Tmax、 MRT(0-t)、

10、AUC、Cmax均顯著升高(P＜0.05)， CL/F顯著降低(P＜0.05)。相關(guān)性分析結(jié)果顯示M2的Ccr與CL/F呈高度相關(guān)性(r=0.8665，P＜0.05)。
　　四、結(jié)論：
　　1、本研究中建立的測(cè)定人血漿中M0、M1和M2濃度的HPLC-MS/MS方法具有良好的準(zhǔn)確度、精密度、靈敏度和特異性，并成功的應(yīng)用于本課題中受試者體內(nèi)的M0、M1和M2血藥濃度的測(cè)定;
　　2、重度腎功能不全使艾瑞昔布兩個(gè)活性代謝產(chǎn)