甲磺酸羅哌卡因液晶透皮制劑的制備及其藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、近年來，羅哌卡因是繼甲哌卡因、布比卡因之后新合成的另一種長效酰胺類局麻藥，研究表明，它具有鎮(zhèn)痛和麻醉的雙重功效，高劑量時(shí)使用，可用于外科手術(shù)麻醉，低劑量時(shí)使用，可用于鎮(zhèn)痛。羅哌卡因能使神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈉離子通道產(chǎn)生抑制，并可以阻斷神經(jīng)的興奮與傳導(dǎo)。雖然其作用機(jī)制與其它同類藥物相同，但其毒性較低，且能夠使感覺阻滯與運(yùn)動(dòng)阻滯產(chǎn)生明顯分離，更適于術(shù)后鎮(zhèn)痛的使用。液晶生物相容性好，可明顯提高藥物穩(wěn)定性，并降低藥物毒副作用，將甲磺酸羅哌卡因制成液晶透皮

2、制劑，不僅可以減少給藥次數(shù)，增加患者順應(yīng)性，甚至可以達(dá)到病人自主給藥的目的。
　　本論文第一章借助origin8.6軟件分別繪制了立方液晶（Q）、層狀液晶（L）、反相六角相液晶（H）的三元相圖，確定了各相態(tài)液晶的制備工藝，通過比較各液晶在室溫25℃和人體溫度37℃兩個(gè)溫度下的相圖，發(fā)現(xiàn)立方液晶、層狀液晶、反相六角相液晶在該兩溫度下均沒有相變轉(zhuǎn)化的發(fā)生；接著還考察了API甲磺酸羅哌卡因的加入對(duì)各液晶體系的相態(tài)是否產(chǎn)生改變，并確定其最

3、適含量為1％（w/w），因?yàn)樵摵康募谆撬崃_哌卡因?qū)α⒎揭壕А訝钜壕?、反相六角相液晶均不能?dǎo)致相變的發(fā)生。
　　本論文第二章對(duì)甲磺酸羅哌卡因液晶體外溶出的方法學(xué)進(jìn)行了驗(yàn)證，結(jié)果顯示該方法操作比較簡單、專屬性強(qiáng)、靈敏度高、重現(xiàn)性好、準(zhǔn)確度高，比較適于進(jìn)行載藥液晶體外透皮溶出的測(cè)定；接著比較了甲磺酸羅哌卡因立方液晶、層狀液晶、反相六角相液晶在透皮擴(kuò)散儀的透皮行為及在皮膚藥量的殘留，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明立方液晶包載的甲磺酸羅哌卡因具有最佳的透

4、皮能力。最后還研究了不同含量的透皮促進(jìn)劑對(duì)甲磺酸羅哌卡因立方液晶在大鼠體外透皮實(shí)驗(yàn)溶出，及其對(duì)藥物在角質(zhì)層（SC）和表皮層+真皮層（E+ D）處皮膚殘留藥物的影響，篩選得含1%（w/w）氮酮的甲磺酸羅哌卡因立方液晶為最佳處方Q1。最后更進(jìn)一步考察比較了Q1與對(duì)照品在大鼠體內(nèi)SC和（E+D）處皮膚殘留藥物的累積量。
　　第三章研究涵蓋了HPLC-MS/MS測(cè)定大鼠血漿中羅哌卡因濃度方法學(xué)的建立及驗(yàn)證，結(jié)果如下：羅哌卡因的線性范圍為0

5、.5-250ng/mL，相關(guān)系數(shù)R為0.9946；其批內(nèi)精密度在1.3%-6.7%范圍內(nèi)，批間精密度在2.9%-13.2%范圍內(nèi)；批內(nèi)準(zhǔn)確度在89.7%-110.5%范圍內(nèi)，批間準(zhǔn)確度在95.9%-112.9%范圍內(nèi)；基質(zhì)效應(yīng)在95.5%-102.6%范圍內(nèi)，回收率在89.8%-104.7%范圍內(nèi)。各考察項(xiàng)目結(jié)果均符合生物樣品的測(cè)定要求。而且羅哌卡因和纈沙坦在各種條件下放置后，濃度沒有顯著變化，羅哌卡因相對(duì)濃度在87.5%-103.1%

6、之間，表明羅哌卡因在大鼠血漿中的穩(wěn)定性良好。最終，我們使用經(jīng)驗(yàn)證的HPLC-MS/MS法測(cè)定大鼠血漿中羅哌卡因的生物利用度，結(jié)果顯示，藥物在大鼠體內(nèi)的吸收具有典型的速釋特征，符合局麻藥制成透皮制劑的要求，其中，Tmax在給藥后1-2 h左右，此時(shí)試驗(yàn)制劑和參比制劑的Cmax分別為95.09和124.16 ng/mL，AUC（0-t）分別為1103.00和832.33 ng/mL·h，AUC（0-∞)分別為1376.40和894.12 n