鹽酸埃克替尼治療晚期非小細胞肺癌的藥理研究及Ⅰ-Ⅱa期臨床研究.pdf

1、研究目的：表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)屬于Ⅰ型生長因子家族(ERRB家族)，具有酪氨酸激酶活性，在非小細胞肺癌腫瘤組織上有廣泛表達，從而調(diào)控腫瘤細胞的增殖、分化、凋亡和腫瘤的轉(zhuǎn)移、血管增生及化療藥的耐藥。其中采用EGFR酪氨酸激酶抑制劑(Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor， EGFR-TKI

2、)抑制EGFR活性是目前抗癌藥研究中最受矚目的領(lǐng)域。吉非替尼和厄洛替尼是目前已上市的EGFR-TKI，大型臨床試驗表明約9-26％的晚期非小細胞肺癌病人(Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC)可以從中受益。鹽酸?？颂婺?Icotinib Hydrochloride，BPI-2009H)是從化學庫中篩選出的新的化學小分子EGFR-TKI。本研究在細胞水平，評價其對肺癌細胞毒性及作用機制，以期進一步完善其藥理機制

3、。在I/IIa期臨床研究，設(shè)計晚期NSCLC患者，分75mgTID、100mg TID、125mg TID、150mg TIID四組，口服鹽酸?？颂婺崞B續(xù)28天，評估其安全性和耐受性，并進一步評估穩(wěn)態(tài)下鹽酸?？颂婺岑熜А?br>　　 研究方法：細胞水平試驗觀察鹽酸?？颂婺釋Ρ砥どL因子(Epidermal Growth Factor，EGF)刺激引起EGI:R，磷酸化EGFR(p-EGFR)表達的影響；運用xCELLigence實

4、時監(jiān)測系統(tǒng)檢測72H內(nèi)的鹽酸?？颂婺釋Σ煌姆伟┘毎甑纳L曲線的影響及計算IC50值。本I/IIa期研究屬開放、單中心，劑量遞增試驗(中國臨床試驗注冊中心注冊號：ChiCTR-TNRC-00000194)。病人按用藥劑量75mg每8小時1次(TID)、100mg TID.125mg TID，150mg TID分4組，每個劑量組保證完成6例，由低劑量到高劑量按固定劑量口服給藥方案。根據(jù)限制性毒性劑量( Dose-LimitingToxi

5、city， DLT)的發(fā)生情況確定最大耐受劑量(Maxunum Tolerated Dose，MTD)。根據(jù)臨床所觀察到的安全性和有效性結(jié)果資料推薦nim期臨床試驗擬用的單藥給藥方案。
　　 研究結(jié)果：在細胞試驗水平，正常HCC827細胞中有低水平的p-EGFR表達，經(jīng)EGF刺激，p-EGFR表達明顯升高，在埃克替尼預處理后，可以抑制EGF誘導的p-EGFR高水平表達，且隨著?？颂婺岬脑黾樱琾-EGFR水平明顯降低，呈良好的劑量

6、依賴效應(yīng)，吉非替尼預處理產(chǎn)生類似作用。而兩藥對EGFR的表達無明顯影響。在細胞毒性試驗中，PC-9細胞對鹽酸?？颂婺?，吉非替尼兩種藥物敏感性高，即使在1.25 mol·L-1濃度，細胞也基本死亡。HCC827次之，H1650不敏感，95-D，801-D對鹽酸?？颂婺?，吉非替尼兩種藥物完全不敏感。本次臨床試驗從2007年12月至2009年1月共入組33例晚期非小細胞患者，按照方案，分75mg TID(225mg/天)、100mg TID(

7、300mg/天)、125mg TID(375mg/天)、150mg TID(450mg/天)四個劑量組進行劑量遞增研究。原發(fā)腫瘤TNM臨床分期除3例病人未進行詳細分期或IIIa期，其余病人均為IIIb期及IV期病人。33例病人既往全部至少均有一個含鉑類藥物治療方案的化療史，5例病人既往有腫瘤放療史，3例病人有腫瘤手術(shù)史。33例受試者按方案全部納入安全分析，以分析安全性。33例中30例完成連續(xù)28天一個周期治療，1例病人因疾病進展提前終止

8、試驗，1例病人因家屬要求提前終止試驗，1例病人因違反研究方案提前終止試驗。本試驗對32例病人進行了初步療效評價。在鹽酸?？颂婺嶂委煹?8天中，四個劑量組最常見的不良反應(yīng)為I或II度的皮疹45.5％(15/33)，I或II度的腹瀉24.20％(8/33)、I或II度的白細胞下降12.2％(4/33)和I-III度的肝轉(zhuǎn)氨酶升高12.2％(4/33)。在24周時四組的按RECIST標準評價的腫瘤總體反應(yīng)率ORR(CR+PR)為21.9％(7

9、/32)；疾病控制率DCR(CR+PR+SD)為43.8％(14/32)。
　　 研究結(jié)論：鹽酸埃克替尼對EGF刺激引起的HCC827細胞中的EGFR磷酸化有抑制作用，且呈良好的劑量依賴關(guān)系；鹽酸?？颂婺釋Σ煌姆伟┘毎舾谐潭韧耆煌Ｔ诖嬖?9外顯子突變的細胞藥物敏感性高，而對大細胞癌完全不敏感。在晚期非小細胞患者中，75mg TID(225mg/天)、100mg TID(300mg/天)、125mg TID(375mg/天