β-咔啉類生物堿抗腫瘤構(gòu)效關(guān)系及作用機(jī)理的初步研究.pdf

1、本文以去氫駱駝蓬堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ),從兩種主要原料出發(fā),通過三條主要合成路線,修飾改造了β-咔啉環(huán)的五個(gè)主要結(jié)構(gòu)位點(diǎn),合成了七個(gè)系列的β-咔啉生物堿衍生物.運(yùn)用三種實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ驮敿?xì)地研究了β-咔啉生物堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗腫瘤作用/毒性之間的構(gòu)效關(guān)系,同時(shí)從三個(gè)方面探索了β-咔啉類生物堿抗腫瘤的分子機(jī)理.通過上述研究,(1)初步確認(rèn)了β-咔啉類生物堿的抗腫瘤活性位點(diǎn)和神經(jīng)毒性位點(diǎn);(2)初步闡明了β-咔啉類生物堿抗腫瘤活性及毒性的構(gòu)效關(guān)系;(3)

2、發(fā)現(xiàn)了沒有神經(jīng)毒性、急性毒性較低且具有良好抗腫瘤活性的化合物;(4)為進(jìn)一步的應(yīng)用研究提供了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ).通過本文的結(jié)構(gòu)修飾及構(gòu)效關(guān)系研究,雖然去除了β-咔啉類生物堿的神經(jīng)毒性,降低了急性毒性,但它們的抗腫瘤活性還有待進(jìn)一步提高.因此,有必要在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上,進(jìn)一步開展以下研究工作:(1)設(shè)計(jì)和合成更多的β-咔啉生物堿衍生物;(2)增加體外篩選腫瘤細(xì)胞株系范圍;(3)擴(kuò)大體內(nèi)抗腫瘤篩選的瘤譜;(4)全面深入開展抗腫瘤和神經(jīng)毒性的分子機(jī)