抗腫瘤活性酰肼類鉑配合物的合成分析及構效關系.pdf

1、1969年Rosenberg首先報道了鉑配合物順式二氯二氨合鉑(Ⅱ) (cis- dichlorodiammineplatinum)[Cis-(Pt(NH3)2Cl2)]即順鉑(CDDP或 cisplatin)在小鼠腫瘤模型上的抗瘤活性。作為第一代鉑類抗癌藥， 順鉑對許多腫瘤細胞具有強烈的抑制作用，是治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物，同時對前列腺癌、膀胱癌等都有較好療效。但它有以下缺點：(1)毒副作用較大，包括腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性等；(

2、2)水溶性小，水溶液中穩(wěn)定性差；(3)使腫瘤細胞產(chǎn)生獲得耐藥性；(4)須注射用藥，口服幾無療效。因此尋找高效、低毒、水溶性和穩(wěn)定性高的順鉑、類鉑或非鉑相似配合物，研究該類藥物的構效關系、合成并篩選出大量的鉑配合物和非鉑配合物成為目前眾多科學家研究工作的重點。 通常根據(jù)以下構效關系設計新型鉑配合物：(1)中性鉑配合物具有較高的抗腫瘤活性；(2)空間體積小的載體配體，可提高治療指數(shù)；(3)雙齒配體代替兩個單齒配體，可增強抗腫瘤活性；

3、(4)順式構型優(yōu)于反式構型；(5)取代配位體的水解速率和藥物活性的關系如下：(高毒性、高活性)NO3->H2O>Cl->Br->I->SCN->NH3>CN-(低毒性、低活性)。本論文則以開發(fā)新穎的酰肼類鉑配合物為研究目標，設計了苯磺酰肼和苯甲酰肼及其衍生物的鉑配合物兩大類目標化合物，對其中間體和目標產(chǎn)物分別進行了路線設計、合成、分析和結構表征。主要內(nèi)容及結論說明如下： 第一部分為酰肼類鉑配合物的合成與分析。主要包括兩個大類，一

4、是苯磺酰肼及其衍生物的鉑配合物的合成與分析；二是苯甲酰肼及其衍生物的鉑配合物的合成與分析。在苯磺酰肼及其衍生物的鉑配合物的合成中，先對中間體進行了合成和結構表征，分別以苯磺酰氯及其衍生物為起始原料直接與水合肼(NH2NH2·H2O)作用得到磺酰肼。如以芳烴或芳磺酸為起始原料，與氯磺酸在0～5℃之間攪拌發(fā)生親電取代或?qū)⒈交撬崤cSOCl2發(fā)生羥基上的鹵置換反應而制得磺酰氯，再由磺酰氯與水合肼在15℃以下攪拌反應而制得苯磺酰肼及其衍生物，該中

5、間體經(jīng)初步結構確認后取一定量選擇溶劑溶解后再與K2PtCl4的水溶液進行配合而得到目標產(chǎn)物。收率在35％左右，對其結構可通過TLC、IR、UV、NMR、MS等來進行了確認。類似地，在苯甲酰肼及其衍生物的鉑配合物的設計合成中，主要也是選擇系列芳香族化合物來作為起始原料，通過設計不同的合成路線得到目標產(chǎn)物。 第二部分為分子結構與生物活性的構效關系分析。對苯甲酰肼及其衍生物的鉑配合物收集了相關的生物活性數(shù)據(jù)，并利用QSAR研究建立定量

6、構效相關模型來預測目標化合物的生物活性。其中在第三章第一部分是對12種酰肼類鉑配合物的IC50值通過3變量建立模型的相關系數(shù)：R=0.947，SD=0.180，交互檢驗RCV=0.872，SD=0.195；在第三章的第二部分則是對14種化合物的ID50值進行QSAR研究，所建立4變量模型的相關系數(shù)(以48h為例)：R=0.971，SD=0.396，交互檢驗RCV=0.936，SD=0.584，說明建立的模型對內(nèi)部樣本性質(zhì)/活性的估計能力

7、和對外部樣本性質(zhì)/活性的預測能力均較好。利用該模型對本課題所合成得到的幾種物質(zhì)的IC50和ID50值進行了預測并與順鉑進行了比較，說明部分酰肼類鉑配合物具有與順鉑類似的生物活性或者更優(yōu)的生物活性，這對藥物的篩選工作和指導下一步的合成工作具有十分重要的意義。 第三部分為手性藥物亞葉酸鈣的拆分。亞葉酸鈣為輔助治療腫瘤藥物，存在兩個手性中心，經(jīng)研究，其S-構型(左旋型)具有很好的藥效，而R-型(右旋型)幾乎完全無藥效。本文主要采用了經(jīng)