急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者預(yù)后因素評(píng)價(jià)及其生化標(biāo)志物的蛋白質(zhì)組學(xué)研究.pdf

1、目的:針對(duì)臨床上難以對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者預(yù)后進(jìn)行正確評(píng)價(jià)以及現(xiàn)有生化標(biāo)志物在臨床靈敏性\特異性上存在的局限性問題,本文研究分析影響ACS預(yù)后的多種危險(xiǎn)因素,利用快速發(fā)展的蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)探索潛在的新生化標(biāo)志物并對(duì)血液循環(huán)中氨基末端腦鈉肽原(NT-proBNP)的修飾形式進(jìn)行檢測(cè),試圖發(fā)現(xiàn)高靈敏度/特異度的新生化標(biāo)志物以及NT-proBNP存在的所有修飾形式,分析和闡述新標(biāo)志物和NT-proBNP不同修飾形式與ACS預(yù)后評(píng)價(jià)的

2、關(guān)系,為ACS不同致病機(jī)制研究奠定基礎(chǔ),為ACS特異性和個(gè)體化的臨床治療決策提供新思路。
　　方法:本論文分三部分進(jìn)行。(1)分2批納入因胸痛疑似ACS而在解放軍總醫(yī)院入院治療的患者,收集患者人口特征學(xué)信息、既往疾病史、臨床診療資料和血生化指標(biāo)值,并對(duì)第1批患者進(jìn)行出院后1個(gè)月和3年的隨訪,對(duì)第2批患者進(jìn)行出院后2個(gè)月和1年的隨訪。隨訪內(nèi)容為主要不良心血管事件(MACE)的發(fā)生,MACE包括主要終點(diǎn)事件(心源性死亡和非致死性心梗)

3、和次要終點(diǎn)事件(因不穩(wěn)定型心絞痛而再入院治療和缺血性腦卒中)。采用一系列分層和單因素以及多因素方法分析不同危險(xiǎn)因素與ACS患者出院后心血管事件發(fā)生的關(guān)系。(2)隨機(jī)選取來源于第1批研究對(duì)象的409例ACS患者,采用表面增強(qiáng)激光解吸離子化時(shí)間飛行(SELDI-TOF)質(zhì)譜技術(shù)檢測(cè)患者血清標(biāo)本,利用聚類和COX回歸模型分析與ACS患者預(yù)后密切相關(guān)的蛋白質(zhì)譜峰。(3)選取來源于第2批研究對(duì)象的200例ACS患者,采用免疫磁珠捕獲患者血清中NT

4、-proBNP的不同修飾形式,隨后利用SELDI-TOF質(zhì)譜進(jìn)行檢測(cè),對(duì)比檢索NT-proBNP在血液循環(huán)中的所有修飾形式,比較分析NT-proBNP不同修飾形式和血清中總NT-proBNP水平在ACS預(yù)后評(píng)價(jià)中的差異。
　　結(jié)果:(1)第1批納入1023例患者,其中770例確診為ACS;ACS患者30天和3年MACE發(fā)生率分別為8.3％和35.6%。第2批納入1039例患者,其中777例確診為ACS;ACS患者2個(gè)月和1年MAC

5、E發(fā)生率分別為16.2%和35.6%。ACS患者短期(出院30天或2個(gè)月內(nèi))和中長(zhǎng)期(出院30天后3年內(nèi)或2個(gè)月后1年內(nèi))預(yù)后的影響因素不同。在校正多種因素后,ACS患者短期預(yù)后與心功能≥3級(jí)或左室射血分?jǐn)?shù)≤40%的比例、NT-proBNP水平、肌酸激酶同工酶-MB活性和肌鈣蛋白T水平正相關(guān)(P<0.05),而長(zhǎng)期預(yù)后僅與心功能相關(guān)(P<0.05)。(2)4174.39m/z的蛋白質(zhì)譜峰與ACS患者3年心血管事件相關(guān)。在校正多種因素后,

6、4174.39m/z是ACS患者出院30天后3年內(nèi)發(fā)生MACE的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(峰值第四等份與第一等份相比,HR=2.33,95% CI=1.23-4.39,P=0.009)。(3)NT-proBNP在ACS患者血液循環(huán)中以部分糖基化和水解結(jié)合的形式為主。NT-proBNP蛋白N端1-2氨基酸水解形式與N端1-3和C端76氨基酸水解并4個(gè)位點(diǎn)糖基化的比值與ACS短期和長(zhǎng)期預(yù)后均負(fù)相關(guān)(P<0.05)。在校正多種因素后,該比值與ACS短期M

7、ACE以及短期和長(zhǎng)期主要終點(diǎn)事件的相關(guān)性仍存在(P<0.05)。
　　結(jié)論:ACS患者的短期預(yù)后和長(zhǎng)期預(yù)后影響因素不同。4174.37m/z的蛋白質(zhì)譜峰可能為CXC趨化因子家族成員,可為ACS長(zhǎng)期預(yù)后評(píng)價(jià)提供額外的價(jià)值。此外, NT-proBNP的糖基化修飾形式可能是比內(nèi)源性NT-proBNP更好的ACS預(yù)后評(píng)價(jià)生化標(biāo)志物。本文蛋白質(zhì)組學(xué)分析方法可為生化標(biāo)志物及蛋白修飾形式研究提供方法學(xué)支持。本文研究結(jié)論在ACS致病機(jī)制研究以及改