齊墩果酸-聚乙二醇結(jié)合物的合成與表征.pdf

1、齊墩果酸(oleanolicacid,OA)為五環(huán)三萜類藥物,化學(xué)名為(3β)-3-Hy-droxyolean-12-en-28-oicacid,分子量為456.7,以游離或皂苷形式廣泛存在于植物中。齊墩果酸具有廣泛的生物活性,如保肝、抗炎、抗腫瘤、降血脂等,是治療慢性病毒性肝炎比較理想的藥物。但其在水中溶解度低,溶出慢,吸收差,導(dǎo)致其體內(nèi)生物利用度低,嚴(yán)重限制了其在臨床上的應(yīng)用。提高齊墩果酸溶解度和溶出速度將有助于提高它的生物利用度,

2、為其廣泛的臨床應(yīng)用創(chuàng)造條件。
　　 藥物的聚乙二醇修飾即聚乙二醇化,通常是將活化的聚乙二醇通過化學(xué)方法偶聯(lián)到蛋白質(zhì)、多肽、小分子藥物和脂質(zhì)體上。由于聚乙二醇的親水性,使聚乙二醇-藥物結(jié)合物具有良好的可潤濕性,從而達(dá)到對(duì)難溶性藥物的增溶作用。
　　 本文以齊墩果酸為模型藥物,在催化劑KOH和18-冠醚-6(冠醚)的作用下與環(huán)氧乙烷進(jìn)行陰離子開環(huán)聚合反應(yīng),合成系列聚乙二醇化藥物,從而提高藥物溶解度和溶出度。本文的主要研究內(nèi)容

3、和結(jié)果如下:
　　 (1)系統(tǒng)研究了KOH、冠醚、溫度以及攪拌速度對(duì)聚合反應(yīng)的影響,確定了用高壓反應(yīng)釜合成齊墩果酸-聚乙二醇結(jié)合物的最佳反應(yīng)條件。用最佳反應(yīng)條件合成了環(huán)氧乙烷和齊墩果酸質(zhì)量配比分別為5,10,15的齊墩果酸-聚乙二醇結(jié)合物:OA-PEG5,OA-PEG10,OA-PEG15。
　　 (2)采用UV、IR、DSC、GPC對(duì)齊墩果酸-聚乙二醇結(jié)合物進(jìn)行測試,UV結(jié)果表明合成齊墩果酸-聚乙二醇結(jié)合物后,齊墩果酸

4、最大紫外吸收峰的位置沒有發(fā)生改變。IR結(jié)果表明,與環(huán)氧乙烷反應(yīng)的是齊墩果酸的羧基,而不是羥基。通過GPC測定了結(jié)合物的分子量和分子量分布指數(shù),結(jié)果表明,齊墩果酸-聚乙二醇結(jié)合物分子量隨環(huán)氧乙烷/OA配比的增加而增加,結(jié)合物的分子量分布指數(shù)都在1.1左右。
　　 (3)測定了齊墩果酸和齊墩果酸.聚乙二醇結(jié)合物水中的溶解度和油水分配系數(shù),結(jié)果表明齊墩果酸-聚乙二醇結(jié)合物可以大大提高齊墩果酸的溶解度并降低其油水分配系數(shù)。當(dāng)環(huán)氧乙烷與齊