聚乙二醇偶聯(lián)拉帕替尼的合成與表征.pdf

1、拉帕替尼(LPT:lapatinib)是靶向表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR和人表皮生長(zhǎng)因子受體HER2的酪氨酸激酶抑制劑，與卡培他濱聯(lián)用治療HER2高表達(dá)的晚期轉(zhuǎn)移性乳腺癌。近年研究表明，拉帕替尼能抑制腦癌干細(xì)胞(GMB)中的U87-MG細(xì)胞系和乳腺癌干細(xì)胞(DCIS)中的SUM225細(xì)胞系。但是，拉帕替尼存在水溶性極差、生物利用度低和毒副作用大等缺陷。我們希望通過(guò)合適的連接器，合成聚乙二醇偶聯(lián)拉帕替尼(PEG-LPT)納米靶向藥物，以大幅度

2、地提高其溶解度，增加其生物利用度和療效，并降低其毒副作用。
　　本文采用碳二酰亞胺?；?，以拉帕替尼(LPT)為起始原料，與Boc-Gly(1A)結(jié)合并脫Boc保護(hù)得到Gly-LPT(1F)，然后與Boc-Asp(1D)結(jié)合，并脫Boc保護(hù)，得到中間體Asp-(Gly-LPT)2(1H);再將Asp-(Gly-LPT)2(1H)分別再次與Boc-Asp(1D)結(jié)合并脫Boc保護(hù)，得到中間體Asp-[Asp-(Gly-LPT)2]2

3、(2B);將Asp-[Asp-(Gly-LPT)2]2(2B)與Boc-Gly(1A)結(jié)合并脫Boc保護(hù)，然后與Boc-Asp(1D)結(jié)合并脫Boc保護(hù)，得到中間體Asp-｛Gly-Asp-[Asp-(Gly-LPT)2]2｝2(3D)。接著將這三個(gè)中間體分別與Boc基團(tuán)保護(hù)的6-氨基己酸或它的N-羥基琥珀酰亞胺酯進(jìn)行酰胺化或取代反應(yīng)，并脫Boc保護(hù)，得到三個(gè)相應(yīng)的長(zhǎng)鏈拉帕替尼多倍體。最后將它們分別與兩種聚乙二醇高分子(4ARM-SCM