PPAR-α-γ在代謝綜合征動(dòng)脈重構(gòu)中的調(diào)節(jié)作用及機(jī)制.pdf

1、背景：代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是高血壓、糖代謝異常、血脂代謝紊亂和肥胖等多重心血管危險(xiǎn)因素聚集的綜合征，其心血管并發(fā)癥是MS致死致殘的主要原因。心血管重構(gòu)是MS發(fā)展成為心血管疾病，出現(xiàn)靶器官結(jié)構(gòu)和功能損害的物質(zhì)基礎(chǔ)。MS患者血管的重構(gòu)主要表現(xiàn)為大中型動(dòng)脈的動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)，早期表現(xiàn)為動(dòng)脈纖維化，中期開始形成動(dòng)脈粥樣斑塊。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β/Smads(TGF-β/smad

2、s)信號(hào)通路在調(diào)節(jié)血管纖維化的過程中起著重要的作用。過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptors PPARs)是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子。其中PPAR-α和PPAR-γ與MS密切相關(guān)。貝特類藥物是PPAR-α的配體，主要通過調(diào)節(jié)脂代謝相關(guān)酶類的表達(dá)而改善脂代謝。噻唑烷二酮類(thiazolidinediones TZD)藥物是PPAR-γ的配體，通過改善外周組織的胰島素

3、敏感性而改善糖脂代謝，并參與脂肪細(xì)胞分化。除了調(diào)節(jié)糖脂代謝外，研究發(fā)現(xiàn)PPAR-α和PPAR-γ激動(dòng)劑可通過抑制TGF-β/Smads信號(hào)通路而發(fā)揮抗纖維化的作用，從而抑制血管重構(gòu)。
　　 目的：探討PPAR-α/γ激動(dòng)劑干預(yù)對(duì)MS的糖脂代謝、TGF-β/smads、Ⅰ型和Ⅲ型膠原表達(dá)強(qiáng)度及動(dòng)脈結(jié)構(gòu)形態(tài)的影響，進(jìn)而探討PPAR-α/γ激動(dòng)劑干預(yù)對(duì)MS動(dòng)脈病理性重構(gòu)的作用和機(jī)制，為降低MS患者心血管疾病的發(fā)生率和死亡率尋找新的思路

4、和方法。
　　 方法：
　　 (1)臨床研究：選取MS患者242例及健康對(duì)照者30人為研究對(duì)象，MS患者隨機(jī)分為基礎(chǔ)治療組(basic treatment，BT組，n=60)、非諾貝特組(FEN組，n=61)、吡格列酮組(PIO組，n=61)、非諾貝特+吡格列酮組(FEN+PIO組，n=60)，健康對(duì)照者為正常對(duì)照組(NC組，n=30)。所有患者進(jìn)行生活方式干預(yù)及應(yīng)用相應(yīng)藥物在控制血壓、血糖、膽固醇的基礎(chǔ)上，F(xiàn)EN組加服

5、非諾貝特，PIO組加服吡格列酮，F(xiàn)EN+PIO組按上述用藥加服上述兩種藥物，共干預(yù)24周。分析比較干預(yù)后組間血壓、血糖血脂、血清TGF-β1和前膠原肽濃度、頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度(intima-media thickness，IMT)、頸動(dòng)脈斑塊陽性率間的差異及關(guān)系。
　　 (2)高果糖飲食喂養(yǎng)SD大鼠構(gòu)建MS大鼠模型：60％果糖的飲食喂養(yǎng)雄性SD大鼠，造模期間定期測(cè)體重、血壓、血糖血脂、血清胰島素等指標(biāo)，直到達(dá)到MS標(biāo)準(zhǔn)。
　

6、　 (3)MS大鼠模型干預(yù)研究：造模成功的MS模型大鼠隨機(jī)分組：模型對(duì)照組(MC組，n=10)、非諾貝特組(FEN組，n=11)、吡格列酮組(PIO組，n=10)、非諾貝特+匹格列酮組(FEN+PIO組，n=11)，普通標(biāo)準(zhǔn)飼料喂養(yǎng)的SD大鼠為空白對(duì)照組(NC組，n=6)。相應(yīng)組分別加用藥物干預(yù)，定期測(cè)定大鼠體重、血壓、血糖血脂、肝腎功能等。4周后，處死大鼠，檢測(cè)其主動(dòng)脈形態(tài)結(jié)構(gòu)、PPAR-α/γ、TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ

7、、COL-Ⅲ表達(dá)水平。分析比較干預(yù)后各組大鼠在上述指標(biāo)間的差異及關(guān)系。
　　 結(jié)果：
　　 (1)臨床研究
　　 1)與正常對(duì)照者相比：MS患者血壓、FBS、FINS、HOMA-IR、總膽固醇(total cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low densitylipoprotein cholesterol，LDL-C)、甘油三酯(triglyeride，TG)、游離脂肪酸(free fatty

8、 acid，F(xiàn)FA)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、尿酸(uric acid，UA)，血清TGF-β1、PCIP及PIIINP水平升高、頸總動(dòng)脈IMT及斑塊陽性率均升高(P<0.01或P<0.05)。
　　 2)與BT組患者相比，F(xiàn)EN組患者血清TG、FFA、FINS水平降低(P<0.01或P<0.05)，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoproteinchol

9、esterol，HDL-C)水平升高(P<0.05)；PIO組患者血清TG、FFA、HbAlc、FINS、TGF-β1、PICP及PIIINP水平降低，HOMA-IR、頸總動(dòng)脈IMT及斑塊陽性率降低(P<0.01或P<0.05)；FEN+PIO組患者血清TG、FFA、HbAlc、FINS、TGF-β1、PICP及PIIINP水平降低(P<0.01或P<0.05)，DBP、HOMA-IR、頸總動(dòng)脈IMT及斑塊陽性率降低(P<0.05)。<

10、br>　　 3)與FEN組患者相比，PIO組患者血清FINS、TGF-β1水平降低，HOMA-IR及頸總動(dòng)脈斑塊陽性率降低(P<0.01或P<0.05)；FEN+PIO組患者血清FINS、TGF-β1、PICP及PIIINP水平降低(P<0.01或P<0.05)，HOMA-IR、頸總動(dòng)脈IMT及斑塊陽性率降低(P<0.01或P<0.05)。
　　 4)與PIO組患者相比，F(xiàn)EN+PIO組患者血清HDL-C水平升高(P<0.05

11、)，頸總動(dòng)脈IMT降低(P<0.05)。
　　 5)多元線性回歸分析顯示：SBP、DBP、HOMA-IR、FINS是頸總動(dòng)脈IMT的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(R=0.682，P<0.01)，年齡、SBP、FBS、HbAlc、LDL-C是頸動(dòng)脈斑塊陽性率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(R=0.737，P<0.01)。
　　 (2)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)
　　 1)與NC大鼠相比：MS大鼠SBP、FBS、FINS、HOMA-IR、TG、TC、LDL-C、HD

12、L-C、FFA、ALT、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶(aspartictransaminase，AST)、UA、尿素氮(blood urea nitrogen BUN)、肌苷(carnine CR)水平升高(P<0.01或P<0.05)，體重減輕(P<0.01)，其主動(dòng)脈表達(dá)TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ蛋白升高(P均<0.01)，其主動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚、結(jié)構(gòu)紊亂。
　　 2)與MC大鼠相比：FEN組大鼠血清TG、LDL-C

13、、FFA降低(P<0.01或<0.05)，HDL-C升高(P<0.01)，SBP、FINS、HOMA-IR降低(P<0.01)，血清AST升高(P<0.01)，血清UA、CR降低(P<0.01或P<0.05)；FEN組大鼠主動(dòng)脈表達(dá)PPAR-α、PPAR-γ、TGF-β1，Smad3、COL-Ⅰ蛋白降低(P均<0.01)，主動(dòng)脈內(nèi)中膜變薄，內(nèi)中膜結(jié)構(gòu)有所改善。
　　 3)與MC大鼠相比：PIO組大鼠血清TG、TC、LDL-C、F

14、FA降低(P<0.01或<0.05)，HDL-C升高(P<0.01)，SBP、FBS、FINS、HOMA-IR降低(P<0.01或<0.05)；主動(dòng)脈表達(dá)PPAR-α/γ顯著下調(diào)(P<0.01)，表達(dá)TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ蛋白下調(diào)(P<0.01或<0.05)；與FEN組大鼠比較：PIO組大鼠FBS、FINS、HOMA-IR降低(P<0.01)，血清UA升高(P<0.05)，表達(dá)TGF-β1、Smad3、COL-

15、Ⅰ、COL-Ⅲ蛋白降低(P<0.01)；主動(dòng)內(nèi)中膜較MC及FEN組大鼠變薄，結(jié)構(gòu)更為完整有序。
　　 4)與MC大鼠相比：FEN+PIO組大鼠血脂、血糖、FINS、HOMA-IR、血壓均與PIO組大鼠情況相似，血清AST升高(P<0.05)，血清UA、CR降低(P<0.01或P<0.05)，主動(dòng)脈表達(dá)PPAR-α/－γ下調(diào)，表達(dá)TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ蛋白下調(diào)；與FEN組大鼠相比：血清TC降低，HDL-C

16、升高，SBP、FBS、FINS、HOMA-IR降低(P均<0.01)，表達(dá)TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ蛋白下調(diào)(P<0.01或P<0.05)；與PIO組大鼠比較，F(xiàn)EN+PIO組大鼠血清HDL-C升高(P<0.01)，血清UA降低(P<0.01)，表達(dá)COL-Ⅰ蛋白下調(diào)(P<0.05)；大鼠主動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度及結(jié)構(gòu)等方面較其它干預(yù)組均改善。
　　 結(jié)論：
　　 1、MS存在糖脂代謝紊亂、IR，TGF-β

17、/smads、COL-Ⅰ和COL-Ⅲ表達(dá)上調(diào)及動(dòng)脈內(nèi)中膜增厚及纖維化等病理性重構(gòu)。
　　 2、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示FEN干預(yù)MS大鼠，可改善其TG、FFA、HDL代謝，改善IR，通過抑制TGF-β1/Smads通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而抑制細(xì)COL-Ⅰ的表達(dá)而抑制MS大鼠動(dòng)脈病理性重構(gòu)。
　　 3、臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都證實(shí)：PIO干預(yù)可改善MS的TG、FFA、HDL代謝，顯著改善IR，并通過抑制TGF-β1/Smads通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而抑制COL-

18、Ⅰ和COL-Ⅲ合成，較FEN干預(yù)更明顯地抑制了MS的動(dòng)脈病理性重構(gòu)。
　　 4、臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都證實(shí)：合用FEN租PIO干預(yù)全面改善MS的糖脂代謝、IR、血壓，通過抑制TGF-β1/Smads信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而抑制COL-Ⅰ、COL-Ⅲ合成，較單用FEN或PIO干預(yù)更顯著地而抑制了MS大鼠主動(dòng)脈病理性重構(gòu)。說明合用FEN或PIO干預(yù)MS，可能通過不同的機(jī)制和作用靶點(diǎn)，產(chǎn)生協(xié)同作用，進(jìn)一步改善及逆轉(zhuǎn)MS的動(dòng)脈重構(gòu)。
　　 5.PP