PPAR-α-γ激動(dòng)劑對(duì)代謝綜合征心室重構(gòu)的保護(hù)機(jī)制研究.pdf

1、背景：
　　代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)并非特指一種疾病，而是以胰島素抵抗(IR)為主要特征的，多種代謝紊亂異常聚集的癥候群。其包括肥胖、高血壓、2型糖尿病、高血脂等。心室重構(gòu)是MS患者心血管事件直至死亡的重要病理基礎(chǔ)。MS及其各組分對(duì)心臟的結(jié)構(gòu)和功能均有顯著的影響，其中以心室重構(gòu)為最早期和最突出的表現(xiàn)。TGF-β1、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ在心室重構(gòu)中起重要的作用。PPARs是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子。其

2、中PPAR-α和PPAR-γ與MS密切相關(guān)。其PPAR-α激動(dòng)劑非諾貝特(FEN)通過(guò)促進(jìn)脂肪酸代謝，降低血液中FFA及TG水平，升高HDL-C水平，改善IR。PPAR-γ激動(dòng)劑吡格列酮(PIO)則可通過(guò)促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的利用、脂肪代謝而明顯改善IR，降低血糖、FFA水平，同時(shí)還具有一定的降壓作用。同時(shí)PPAR-α/γ激動(dòng)劑還可通過(guò)抑制TGF-β1、Ⅰ型和Ⅲ型膠原等的表達(dá)來(lái)抑制心室重構(gòu)。
　　目的：
　　通過(guò)臨床研究和動(dòng)

3、物實(shí)驗(yàn)，探尋單獨(dú)及合用PPAR-α/γ激動(dòng)劑干預(yù)對(duì)MS心室重構(gòu)的影響及其作用機(jī)制，為其防治MS心室重構(gòu)尋求新的途徑。
　　方法：
　　(1)臨床研究: MS患者256例隨機(jī)分為四組，分別為BT組，n=64、FEN組，n=65、PIO組，n=63、FEN+PIO組，n=64，健康對(duì)照者30人為NC組，n=30。所有患者在予以基礎(chǔ)治療措施的基礎(chǔ)上，F(xiàn)EN組加服非諾貝特，PIO組加服吡格列酮，F(xiàn)EN+PIO組加服上述兩種藥物，總共

4、干預(yù)24周。檢測(cè)各組間干預(yù)后血壓、血糖、血脂、TGF-β1、PICP、PIIINP、MMP-9以及彩色超聲下左心室結(jié)構(gòu)相關(guān)參數(shù)的變化。
　　(2) MS大鼠模型的建立:60％果糖的飼料喂養(yǎng)雄性SD大鼠，定期監(jiān)測(cè)體重、血壓、血糖、血脂、血清胰島素等指標(biāo)，直到達(dá)到MS標(biāo)準(zhǔn)。
　　(3)動(dòng)物實(shí)驗(yàn):造模成功的MS模型大鼠隨機(jī)分為四組:分別為MC組，n=10、FEN組，n=11、PIO組，n=10、FEN+PIO組，n=11，普通標(biāo)準(zhǔn)

5、飼料喂養(yǎng)的SD大鼠為NC組， n=6。加入相應(yīng)藥物干預(yù)，定期測(cè)定大鼠體重、血壓、血糖、血脂、肝腎功能等。4周后，處死大鼠，檢測(cè)其心肌形態(tài)結(jié)構(gòu)及其局部PPAR-α、PPAR-γmRNA和蛋白的表達(dá)量，檢測(cè)TGF-β2、Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ水平。分析比較干預(yù)后各組大鼠在各指標(biāo)間的差異及關(guān)系。
　　結(jié)果：
　　(1)臨床研究
　　1)與NC組相比:BT組BP、FBS、FINS、HOMA-IR、TC、LDL-C、

6、TG、FFA、ALT、UA、TGF-β1、PCIP、PIIINP、MMP-9水平上升(P＜0.01或P＜0.05)。
　　2)與BT組相比，F(xiàn)EN組者血清TG、FFA、FINS水平下降(P＜0.01或P＜0.05)，HDL-C水平上升(P＜0.05); PIO組血清TG、FFA、HbA1c、FINS、TGF-β1、PICP、PIIINP、MMP-9水平下降，HOMA-IR下降(P＜0.01或P＜0.05); FEN+PIO組DBP

7、、血清TG、FFA、HbA1c、FINS、TGF-β1、 PICP、 PIIINP、 MMP-9、 HOMA-IR、 LVM和LVMI均不同程度的下降(P＜0.01或P＜0.05)。
　　3)與FEN組相比，PIO組血清FINS、TGF-β1水平下降，HOMA-IR下降(P＜0.01或P＜0.05); FEN+PIO組患者血清FINS、 TGF-β1、 PICP、PIIINP、 MMP-9、 HOMA-IR、 LVM和LVMI下降

8、(P＜0.01或P＜0.05)。
　　4)與PIO組者相比，F(xiàn)EN+PIO組血清HDL-C水平上升(P＜0.05)，LVM和LVMI下降(P＜0.05)。
　　(2)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)
　　1)與NC相比:MC組SBP、 FBS、 FINS、 HOMA-IR、 TG、 TC、LDL-C、 HDL-C、 FFA、 ALT、 AST、 UA、 BUN、 CR上升(P＜0.01或P＜0.05)，體重減輕(P＜0.01);其心肌表達(dá)PP

9、AR-α/γ mRNA、下降(P＜0.01); PPAR-α/γ蛋白表達(dá)下降;表達(dá)TGF-β1、 Smad3、 COL-Ⅰ、COL-Ⅲ蛋白升高（P均＜0.01）;心臟肥厚指數(shù)增加(P＜0.01)。
　　2)與MC組相比:FEN組TG、 LDL-C、 FFA、 UA、 CR下降(P＜0.01或＜0.05), HDL-C上升(P＜0.01)， AST升高(P＜0.01), UA、 CR水平下降（P＜0.01或P＜0.05）;心肌表達(dá)P

10、PAR-α mRNA增強(qiáng)(P＜0.01);PPAR-γ mRNA表達(dá)無(wú)顯著差異(P＞0.05); PPAR-α蛋白表達(dá)上升，PPAR-γ蛋白表達(dá)無(wú)顯著差異(P＞0.05); TGF-β1, Smad3、 COL-I、COL-Ⅲ蛋白表達(dá)下降（P均＜0.01）;心臟肥厚指數(shù)明顯降低(P＜0.01)。PIO組和FEN+PIO組SBP、 FBS、 FINS、 HOMA-IR、 TG、 TC、 LDL-C、FFA下降(P＜0.01或＜0.05),

11、 HDL-C上升(P＜0.01)，AST上升(P＜0.01);心肌表達(dá)PPAR-α/γ mRNA升高(P＜0.05); PPAR-α/γ蛋白表達(dá)升高，表達(dá)TGF-β1、 Smad3、 COL-Ⅰ、 COL-Ⅲ降低（P＜0.01或＜0.05），心臟肥厚指數(shù)降低(P＜0.01); FEN+PIO組UA、 CR降低(P＜0.01或P＜0.05)。
　　3)與FEN組相比:PIO組大鼠SBP、FBS、FINS、HOMA-IR、TC及HDL

12、-C降低(P＜0.01或P＜0.05)，TG升高(P＜0.05)，UA升高(P＜0.05)，心肌表達(dá)PPAR-α mRNA降低(P＜0.01)， PPAR-γ mRNA表達(dá)增加（P均＜0.01）;心室PPAR-α蛋白表達(dá)降低(P＜0.01)， PPAR-γ蛋白表達(dá)量增加;TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ降低(P＜0.01)。FEN+PIO組SBP、FBS、FINS、HOMA-IR、TC降低（P均＜0.01），HDL-C升

13、高，LDL-C降低(P＜0.05)，心肌表達(dá)PPAR-α mRNA與FEN組無(wú)顯著差異(P＞0.05)，PPAR-γ mRNA表達(dá)增加（P均＜0.01）;表達(dá)TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ降低（P＜0.01或P＜0.05）;
　　4)與PIO相比:FEN+PIO組TG水平降低(P＜0.05)，HDL-C升高(P＜0.01)，UA降低(P＜0.01)，心肌表達(dá)PPAR-α/γ mRNA顯著升高，PPAR-α/γ蛋白

14、表達(dá)升高，表達(dá)TGF-β1、Smad3、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ降低(P＜0.05)。
　　結(jié)論：
　　1.臨床研究證實(shí):MS患者存在糖代謝、脂代謝的紊亂，并表現(xiàn)TGF-β1、COL-Ⅰ、COL-Ⅲ、MMP-9等重構(gòu)相關(guān)因子表達(dá)增加以及心臟肥厚指數(shù)的增加，提示MS患者存在心室重構(gòu)。
　　2.臨床研究進(jìn)一步證實(shí):單用或合用PPAR-α/β激動(dòng)劑可改善MS患者的糖、脂代謝紊亂，各重構(gòu)相關(guān)因子表達(dá)降低，提示單用或合用PPAR-

15、α/γ激動(dòng)劑可改善MS患者的心室重構(gòu)，且合用比單用效果更好。
　　3.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí):高果糖飲食誘導(dǎo)可使SD大鼠表現(xiàn)出血壓升高、高血糖、高血脂、IR等特征，成功塑造MS大鼠模型。MS大鼠模型心肌出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變，且重構(gòu)相關(guān)因子表達(dá)增加，提示MS大鼠模型存在病理性心室重構(gòu)。
　　4.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí):單用或合用PPAR-α/γ激動(dòng)劑可從不同途徑改善MS大鼠的糖、脂代謝及IR，使MS大鼠心肌各重構(gòu)相關(guān)因子表達(dá)不同程度的下降，改善病