P-選擇素在糖尿病腎病發(fā)病的作用和干預治療.pdf

1、研究背景和目的:糖尿?。―M）是常見病和多發(fā)病，糖尿病腎?。―N）已成為終末期腎衰的主要原因之一，目前近40％的透析患者是DN。研究發(fā)現(xiàn)，P-選擇素及其介導的內(nèi)皮損傷和血小板聚集參與了DN的發(fā)生與發(fā)展。高血糖可導致內(nèi)皮細胞高度表達P-選擇素及白細胞滾動、粘附增強，胰島素能明顯抑制P-選擇素表達及其介導的白細胞粘附，故推測DM微血管病變與P-選擇素介導的細胞粘附、血栓形成及促進炎癥有關。研究發(fā)現(xiàn)，DN患者血液的P-選擇素的表達水平顯著高于

2、不合并DN的DM患者，并發(fā)現(xiàn)P-選擇素mRNA的表達亦存在該趨勢。 本課題目的是擬利用動物實驗觀察糖尿病腎病大鼠腎臟組織的病理改變、P-選擇素表達及二者相關性，同時探討低分子肝素的干預治療對糖尿病腎病腎臟的保護作用, 為糖尿病腎病發(fā)病機制研究和特異性治療提供新的理論依據(jù)。 方法:用STZ方法構建糖尿病腎病大鼠模型后隨機分為正常對照組、糖尿病組和大劑量、小劑量低分子肝素干預組。用低分子肝素干預糖尿病腎病大鼠。于應用低分子肝

3、素前、后第4、8、12周分別測定四組大鼠的體重、收集24小時尿測定尿蛋白總量、肌酐、尿白蛋白，采血測定血糖和腎功能，處死大鼠前主動脈采血加測血脂、凝血功能、并留取腎臟。應用ELISA 方法檢測各組大鼠血P-選擇素水平，應用免疫組化方法檢測腎組織P-選擇素蛋白表達水平，P-選擇素基因表達水平檢測應用實時熒光定量PCR方法。并觀察各組大鼠腎臟組織病理學改變。 結(jié)果:實驗結(jié)束時，糖尿病組和低分子肝素治療組大鼠腎重、腎重/體重指數(shù)以及2

4、4h尿微量白蛋白、蛋白定量均高于正常組大鼠，其差異有顯著性；光鏡發(fā)現(xiàn)大鼠腎組織中腎小球基底膜增厚、系膜增生等病理改變。免疫組化分析提示正常組大鼠腎組織P-選擇素呈弱陽性表達；糖尿病組和低分子肝素治療組大鼠腎小球和腎小管P-選擇素表達高于正常對照組，其差異有顯著性。糖尿病大鼠腎組織P-選擇素mRNA的表達水平明顯高于正常對照組。低分子肝素治療組大鼠腎重、腎重/體重指數(shù)、尿蛋白、腎功能及P-選擇素的表達水平均低于糖尿病組，腎組織病理學改變程

5、度亦減輕。 結(jié)論: 1.在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展過程中存在著P-選擇素表達和含量的變化。 2.尿蛋白、腎功能以及腎臟肥大程度均與血液以及腎臟局部P-選擇素表達相關，說明P-選擇素介導的細胞粘附、血栓形成及促進炎癥與糖尿病腎病發(fā)病有關。 3.低分子肝素可以延緩糖尿病大鼠腎臟病變的發(fā)生發(fā)展，降低腎臟肥大、減少尿蛋白的排泄，延緩腎功能的衰減，可能與其抑制P-選擇素的表達有關。且不依賴于血糖、血脂水平的變化。