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文檔簡介
1、目的:
通過建立瑞吡司特活性代謝產(chǎn)物MY-1250的LC-MS/MS檢測方法,研究瑞吡司特片在中國健康志愿者中的藥代動(dòng)力學(xué)特征,探討多次給藥、劑量和性別等對MY-1250藥動(dòng)學(xué)的影響,為臨床合理使用瑞吡司特片提供依據(jù)。
方法:
(1)建立液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)法測定人血漿中瑞吡司特代謝物MY-1250的濃度。選用Agilent公司ZORBAX Eclipse plus(@)C18(4.6×1
2、00mm,3.5μm)色譜柱;流動(dòng)相由甲醇與含0.02%氨水的6mmoL·L-1醋酸銨水溶液組成,梯度洗脫,流速為0.8mL·min-1。采用電噴霧離子源,以多反應(yīng)監(jiān)測方式進(jìn)行正離子檢測,瑞吡司特代謝物MY-1250及內(nèi)標(biāo)(左乙拉西坦)的檢測離子分別為: m/z286.1→198.2和m/z171.3→126.2。采用甲醇直接沉淀蛋白對樣品進(jìn)行預(yù)處理。
(2)瑞吡司特片在中國健康志愿者中的藥動(dòng)學(xué)研究。采用隨機(jī)、開放試驗(yàn)設(shè)計(jì),2
3、0名受試者隨機(jī)分成Ⅰ和Ⅱ兩組,每組男女各半,Ⅰ組受試者再隨機(jī)分為Ⅰ-1和Ⅰ-2兩組。
單次給藥試驗(yàn):首先進(jìn)行150mg、300mg和450mg三個(gè)劑量組的單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn),Ⅰ-1和Ⅰ-2組受試者采用雙周期交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì),分別于試驗(yàn)的第1天和第8天交叉服用瑞吡司特片300 mg(2片)或450mg(3片),清洗期為7天;Ⅱ組受試者于試驗(yàn)第1天服用瑞吡司特片150mg(1片)。于給藥前后不同時(shí)間點(diǎn)采集血漿樣本。
多次給藥
4、試驗(yàn):Ⅱ組受試者試驗(yàn)完成單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)后進(jìn)入150mg劑量的多次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。連續(xù)給藥第1~5天,每天早、晚空腹口服給藥150mg(1片),用250mL溫水送服。連續(xù)給藥第4-6天早晨用藥前采集肘靜脈血3mL檢測谷濃度。連續(xù)給藥第6天用藥和采血同單次給藥藥動(dòng)學(xué)試驗(yàn)。
應(yīng)用DAS3.2.3軟件估算藥動(dòng)學(xué)參數(shù),SPSS17.0對藥動(dòng)學(xué)參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
結(jié)果:
(1)建立的LC-MS/MS法能準(zhǔn)確測定人血
5、漿中瑞吡司特代謝物MY-1250的濃度。內(nèi)源性物質(zhì)不干擾待測物和內(nèi)標(biāo)的測定,血漿中瑞吡司特代謝物MY-1250的濃度在2.000~1500ng·mL-1范圍內(nèi)線性良好,最低定量限為2.000ng·mL-1。
(2)瑞吡司特片在中國健康志愿者中的藥動(dòng)學(xué)研究。
劑量對藥動(dòng)學(xué)的影響:在150~450mg劑量范圍內(nèi),代謝產(chǎn)物MY-1250藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC0-48h、AUC0-∞和Cmax與劑量沒有明顯的線性相關(guān)關(guān)系。低、
6、中、高劑量組間代謝產(chǎn)物MY-1250藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Tmax、t1/2、 MRT0-∞、Vd、CL/F均無顯著性差異,但MRT0-t有顯著性差異(P<0.05)。
多次給藥對藥動(dòng)學(xué)的影響:與單次空腹給藥相比,受試者多次空腹口服150mg瑞吡司特片后代謝產(chǎn)物MY-1250無蓄積傾向。
性別對藥動(dòng)學(xué)的影響:各劑量組不同性別受試者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)通過對男女分組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,除450mg組女性受試者的lnAUC*0-∞和CL/F與
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