B7-H1和TLR4在套細(xì)胞淋巴瘤免疫逃逸中的作用和機(jī)制研究.pdf

1、浙江大學(xué)博士學(xué)位論文B7H1和TLR4在套細(xì)胞淋巴瘤免疫逃逸中的作用和機(jī)制研究姓名：王麗娟申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：博士專業(yè)：內(nèi)科學(xué)指導(dǎo)教師：蔡真201205浙江大學(xué)博士學(xué)位論文中文摘要(shorthairpinRNA，st瓜NA)敲低McL表達(dá)的B7H1能增強(qiáng)T細(xì)胞免疫應(yīng)答，并逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞對(duì)MCL反應(yīng)性T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷作用的敏感性。另外，使用s11IⅢA方法敲低McL表達(dá)的B7H1能夠誘導(dǎo)更多的CD4或CD8記憶性效應(yīng)T細(xì)胞，這類效應(yīng)性T細(xì)胞高表

2、達(dá)CD45Ro、CD44和CD28，低表達(dá)CD45RA、CD62L和cD27。因此，本研究首次發(fā)現(xiàn)MCL表達(dá)的B7H1抑制宿主抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)，靶向腫瘤細(xì)胞表達(dá)的B7H1可能成為提高M(jìn)CL患者免疫治療效果的新靶點(diǎn)。外界抗原入侵機(jī)體時(shí)，T01l樣受體(T0111ikerec印tors，TLRs)誘導(dǎo)機(jī)體的固有性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答。最近，研究發(fā)現(xiàn)Tub在實(shí)體瘤腫瘤發(fā)生發(fā)展等腫瘤生物學(xué)中發(fā)揮重要作用。那么，TUb在MCL細(xì)胞增殖、抗凋亡和免疫

3、逃逸中是否發(fā)揮作用對(duì)此我們進(jìn)行深入研究。本課題研究發(fā)現(xiàn)，McL表達(dá)多種TLRs，LPS誘導(dǎo)McL細(xì)胞株和原代增殖。另外，激活TLIⅥ信號(hào)傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)多種可溶性細(xì)胞因子和表面蛋白的生成，包括白介素6(iIltedeukill6，IL6)、自介素10(intedel】kin10，IL10)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascularendomelialgrow吐lfactorVEGF)、B7一DC、B7H2和B7H4，抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性T淋巴

4、細(xì)胞(cytotoxicTL)，1T1phoc舛es，CTL)對(duì)腫瘤細(xì)胞的毒性殺傷作用。使用sl瓜NA方法阻斷TUH信號(hào)傳導(dǎo)通路能逆轉(zhuǎn)LPS誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的增殖和CTL活性的抑制作用。上述結(jié)果也在TUHMyD88而非TLR4MyD88。原代MCL細(xì)胞中得到證實(shí)。因此，本研究表明TLIH啟動(dòng)一系列信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致McL免遭免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，發(fā)生免疫逃逸。TLR4在MCL生物學(xué)方面的新功能將為腫瘤治療提供新的治療靶點(diǎn)。綜上所述，免疫