纈沙坦對原發(fā)性高血壓左室重構及TGF-β-,1-、MMP-9的影響和意義.pdf

1、研究背景 原發(fā)性高血壓是以血壓升高為主要表現(xiàn)的綜合征，是多種心、腦血管疾病的重要病因和危險因素，對重要臟器如心、腦、腎的結構和功能產(chǎn)生較大影響，最終導致這些臟器的功能衰竭。原發(fā)性高血壓是心血管疾病死亡的主要原因之一，因而進一步研究它的發(fā)病機制是非常重要的。其發(fā)病機制常見于遺傳、神經(jīng)、內分泌及血流動力學改變等，而腎素-血管緊張素系統(tǒng)研究的最多，也更為重要。重構是由Baumbach等于1989年首次提出的，是高血壓、冠心病、心力衰竭

2、等疾病的重要病理改變。高血壓病心臟重構是指高血壓時，因心臟前、后負荷或血液動力學變化及神經(jīng)體液內分泌因素的代謝異常所致心臟或血管解剖結構及組織學發(fā)生相應的適應性改變，其與高血壓的預后密切相關。在心臟主要表現(xiàn)為心肌肥厚和/或心臟擴大，其相應組織學改變主要為心肌細胞肥大和間質纖維化。其中心室重構是引起心力衰竭不斷加重的病理生理基礎，心室肌及其間質為適應心臟負荷的增加，在細胞結構、功能、數(shù)量及遺傳表型方面出現(xiàn)了適應性、增生性的變化。其結構基礎

3、是心肌細胞和細胞外基質(ExtracellularMatrix，ECM)的變化。ECM是廣泛存在于細胞之間的一個動態(tài)網(wǎng)狀結構，主要由膠原構成。它除對細胞起支持與連接作用外，還參與細胞的增殖、分化等多種生理過程，并且處于不斷產(chǎn)生與降解的動態(tài)平衡中?；|金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinases，MMPs)是一組ECM的重要降解酶，對ECM的穩(wěn)定有重要作用。MMPs可分為四組，分別為膠原酶、明膠酶、基質降解因子和模型基質

4、，金屬蛋白酶MMP-9屬于第二組明膠酶。近年來MMP-9在動脈粥樣硬化、心力衰竭及腫瘤等方面研究較多，而在高血壓心肌重構中研究甚少。轉化生長因子β<,1>(Transforming Growth Factor Betal，TGF-β<,1>)被證實有促進組織纖維化和ECM積聚的作用。故MMP-9和TGF-β<,1>對于延緩或防止心肌重構的發(fā)展及其相關機制的研究，一直是心血管領域的熱點。 腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)是一類重要的

5、生物活性物質，廣泛存在于多種組織。RAS在生理情況下對血壓調節(jié)，水鹽代謝起著重要作用，而在病理情況下，特別是組織中RAS增加與高血壓、心肌肥厚、心力衰竭等密切相關。臨床上應用的血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體l型拮抗劑(ARB)都能抑制RAS，從而起到降壓和改善心室重構的作用。而ARB在受體水平上能有效地阻斷RAS的不良作用，并且可介導血管緊張素Ⅱ受體2型的良性心血管效應。 通過哪些途徑發(fā)揮效應和TGF-β<

6、,>、MMt-9在高血壓左室重構中所起作用以及它們之間的相互作用研究較少。高血壓中應用ARB類藥物能否通過抑制RAS及TGF-β<,1>、MMP-9達到逆轉左室重構及改善預后的目的。這些有待于進一步研究。 研究目的： 1．了解ARB制劑纈沙坦治療高血壓病效果。 2．纈沙坦治療后對高血壓病左室重構的影響。 3．血清TGF-β<,1>、MMP-9與高血壓病左室肥厚的關系。 4．纈沙坦治療高血壓病對血清T

7、GF-β<,1>、MMP-9的影響及意義。 研究對象 按2004．年中國高血壓指南標準，高血壓病組為新近診斷或停藥至少1周的1級、2級高血壓病患者35例，其中男17例，女18例，平均年齡(63.74±8.26)歲。正常對照組20例，男11例，女9例，平均年齡(60.65±6.39)歲。 研究方法 治療前兩組均詢問病史，測量血壓、身高、體重，檢測生化、血清TGF-β<,1>、血清MMP-9及超聲心動

8、圖，計算左室重量指數(shù)(LVMI)。高血壓病組予纈沙坦80mg／d，如2周后血壓未降至正常范圍(140／90mmHg以下)，加大劑量至80mg Bid。觀察一年后復查血壓、血清TGF-β<,1>、血清MMP-9及超聲心動圖，計算LNMI。 結果 1．高血壓病患者經(jīng)纈沙坦治療后收縮壓和舒張壓明顯降低(P<0.01)。 2．高血壓病患者經(jīng)纈沙坦治療后LVMI、IVSI、及PWT明顯降低(P<0.01)。 3．高

9、血壓病左室肥厚(LVH)組及非左室肥厚(NLVH)組血清TGF- β<.1>、MMP-9濃度較正常對照組明顯升高(P<0.01)，LVH組血清TGF- β<.1>、MMP-9較NLVH組明顯升高(P<0.01)。 4．治療前血清TGF-β<.1>與MMP-9有相關性(r=0.482，P<0.01)，治療后血清TGF-β<.1>與MMP-9也有相關性(r=0.454，P<0.01)。 5．高血壓患者經(jīng)纈沙坦治療后LVH

10、、NLVH組血清TGF-β<.1>和MMP-9均較治療前明顯降低(P<0.01)。 結論 1．纈沙坦能有效的降低血壓。 2．高血壓病患者經(jīng)纈沙坦治療后LVMI、IVST及PWT明顯降低，說明纈沙坦可抑制左室重構，逆轉左室肥厚。 3．高血壓病LVH及NLNH組血清TGF-β<.1>、MMP-9濃度較正常對照組升 高，LVH組血清TGF-β<.1>、MMP-9較NLVH組升高。提示血清TGF- β<.1>

11、、MMP-9可能在高血壓病特別是在心肌肥厚的發(fā)生中起重要作 用。血清TGF-β<.1>與MMP-9具有正相關性，兩者可能通過相互作用 共同促進高血壓病心肌肥厚的發(fā)生。 4．纈沙坦通過阻斷AT<.1>。受體來減少血清TGF-β<.1>、MMP-9，從而對左室重構產(chǎn)生影響。 5．高血壓病患者血清TGF-β<.1>、MMP-9可用來判斷左室重構的程度和評價抗高血壓藥物逆轉左室重構的重要指標。 6．TGF-β<,1>