阿奇霉素膠囊的臨床安全性試驗(yàn)及對(duì)犬的藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、阿奇霉素為第二代大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，作用機(jī)制為通過(guò)與細(xì)菌細(xì)胞50S亞基的結(jié)合以抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)肽過(guò)程，從而阻礙細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而達(dá)到抗菌作用。其臨床廣泛應(yīng)用于敏感微生物所致的呼吸道、皮膚和軟組織感染。本試驗(yàn)所用的制劑為阿奇霉素的膠囊制劑，該制劑可以很好的遮蓋藥物本身的苦澀味，其口服吸收迅速，體內(nèi)分布廣泛，組織內(nèi)濃度高，具有明顯的抗菌后效應(yīng)。本文從以下幾個(gè)方面考察阿奇霉素膠囊的臨床安全性及對(duì)犬的血液藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)變化，進(jìn)而為寵物臨床用藥提供指導(dǎo)。<

2、br>　　 試驗(yàn)一本試驗(yàn)運(yùn)用半數(shù)致死量(LD50)來(lái)評(píng)價(jià)阿奇霉素膠囊對(duì)小鼠的急性毒性試驗(yàn)。LD50是反映藥物急性毒性大小的重要參考指標(biāo)，通常，毒性大的藥物其LD50小，反之則大。根據(jù)預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，在正式試驗(yàn)時(shí)單劑量一次性灌服(ig)小鼠阿奇霉素膠囊，最高灌服劑量為4680mg·kg-1，最低ig劑量為2498mg·kg-1，組距1.17，連續(xù)觀察14d內(nèi)小鼠出現(xiàn)毒性反應(yīng)時(shí)間、恢復(fù)時(shí)間及其死亡的時(shí)間等以評(píng)價(jià)其安全性。結(jié)果表明:試驗(yàn)中所用阿

3、奇霉素膠囊的LD50為604.17mg·kg-1，根據(jù)農(nóng)業(yè)部關(guān)于化學(xué)物急性毒性劑量分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，屬于低毒藥物，表明阿奇霉素口服給藥具有良好的安全性。
　　 試驗(yàn)二本試驗(yàn)根據(jù)農(nóng)業(yè)部1425號(hào)公告《寵物用藥物對(duì)靶動(dòng)物安全性試驗(yàn)指導(dǎo)原則》為依據(jù)，評(píng)價(jià)了阿奇霉素膠囊對(duì)犬的臨床安全性。試驗(yàn)中選取24只健康成年犬，雌雄各半，隨機(jī)分為4組，每組6只，按該藥物推薦的臨床劑量(10mg·kg-1)為基礎(chǔ)，分別設(shè)定空白對(duì)照組(0mg·kg-1)、臨床推

4、薦治療劑量組(10mg·kg-1)、3倍臨床治療劑量組(30mg·kg-1)、5倍臨床治療劑量組(50mg·kg-1)。每天一次，連續(xù)給藥7d，試驗(yàn)期間嚴(yán)密觀察各犬的臨床癥狀，通過(guò)比較各組犬在試驗(yàn)前1天、給藥后第4天及給藥后第7天的血液生化指標(biāo)及病理組織學(xué)變化等評(píng)價(jià)阿奇霉素膠囊對(duì)犬的臨床安全性。結(jié)果表明:臨床推薦治療劑量組、3倍臨床治療劑量組及5倍臨床治療劑量組與對(duì)照組間的差異不顯著(P＞0.05)。
　　 試驗(yàn)三本試驗(yàn)結(jié)合國(guó)內(nèi)

5、外有關(guān)HPLC測(cè)定阿奇霉素含量的報(bào)道，建立了檢測(cè)國(guó)產(chǎn)獸用阿奇霉素膠囊在犬體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)方法。本試驗(yàn)選用8只健康犬，每只犬以10mg·kg-1單劑量口服阿奇霉素膠囊后，于不同的時(shí)間點(diǎn)采集血漿樣品，按預(yù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法處理血漿樣品并測(cè)定血漿藥物濃度，所得血漿藥物濃度-時(shí)間曲線經(jīng)3P97軟件分析。阿奇霉素的血漿藥物濃度在0.05-6.40μg·mL-1范圍內(nèi)與峰面積呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系，線性方程為y=47892x+873.48，R2=0.9995

6、。本試驗(yàn)條件下阿奇霉素單劑量口服給藥的藥時(shí)曲線符合二室模型;其主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)包括:達(dá)峰時(shí)間(T)為2.69±0.81h，峰濃度（Cmax）為6.33±0.54μg·L-1，血漿中藥物的消除半衰期（T1/2beta）為38.02±3.75h，藥時(shí)曲線下面積(AUC)達(dá)到273.99±65.21μg*h·L-1。結(jié)果表明:阿奇霉素為長(zhǎng)效慢性消除藥物，其在動(dòng)物體內(nèi)分布廣泛，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。本實(shí)驗(yàn)選用的液相分析方法靈敏、準(zhǔn)確、重現(xiàn)性