乳腺癌內(nèi)分泌耐藥

1、mT抑制劑與內(nèi)分泌藥物的聯(lián)合CDK46抑制劑與內(nèi)分泌藥物的聯(lián)合PARP抑制劑的臨床研究進展FGFR抑制劑與內(nèi)分泌藥物的聯(lián)合內(nèi)分泌治療耐藥后的新選擇—2013SABCS新進展解讀內(nèi)分泌耐藥乳腺癌信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與ER信號傳導(dǎo)的交叉對話VillarrealGarzaCetal.AnnOncol201223:25262535.BOLERO2：研究設(shè)計分層因素：既往內(nèi)分泌治療敏感型；內(nèi)臟疾病主要終點：PFS(當(dāng)?shù)卦u估)次要終點：OS、R、CBR、Q

2、OL、安全性、骨標(biāo)志物、PK不允許交叉入組每組均有50%的患者接受≥3次治療CamponeMetal.2013OAbstract557.BOLERO2:聯(lián)合組顯著延長PFSBaselgaJetalNewEnglJMed366:52092012BOLERO2：聯(lián)合組不良事件發(fā)生率高BaselgaJetal.NEnglJMed2012366:520529.BOLERO2的分層分析分層結(jié)果提示：1.既往接受過治療的次數(shù)越多，相對獲益越大；2.

3、既往接受氟維司群治療與否并不影響后續(xù)治療獲益。BaselgaJetal.NEnglJMed2012366:520529.BOLERO6:依維莫司依西美坦vs.依維莫司或卡培他濱單藥治療HRHER2ABC的II期研究募集工作起始：2013年第一季度預(yù)期研究完成時間：2015年第一季度EVE：依維莫司10mgd；EXE：依西美坦25mgd；卡培他濱：1250mgm2bid14dq3wEjlertsenBetal.2013OAbstractT

4、PS660.TAMRAD研究：三苯氧胺?依維莫司SimontwostageminimaxdesignHtobagyiGNetal.SABCS2011.AbstractS37.TAMRAD研究探索性分析：TTPHR=0.70(0.40–1.21)p=NSTAMRADMonths繼發(fā)耐藥HR=0.46(0.26–0.83)p=0.0087TAMRADTAMRAD研究提示，依維莫司可能對獲得性內(nèi)分泌耐藥的患者群更為有效，而BOLERO2研究中

5、有84%的患者為此類患者BourgierCetalabstr.no.5005Proc.EurConfClinOncolStockholm–Sept.2011氟維司群依維莫司治療經(jīng)AI治療失敗后的ERMBC的II期研究主要終點：至進展時間(TTP)次要終點：安全性緩解率生物標(biāo)志物分析共31例患者納入分析MassarwehSAetal.2013OAbstract541.氟維司群依維莫司治療經(jīng)AI治療失敗后的ERMBC的II期研究：TTPMa

6、ssarwehSAetal.2013OAbstract541.氟維司群依維莫司治療經(jīng)AI治療失敗后的ERMBC的II期研究：最佳腫瘤緩解與安全性MassarwehSAetal.2013OAbstract541.mT抑制劑治療HR晚期乳腺癌小結(jié)BOLERO2研究的分層分析提示既往接受治療的次數(shù)越多，依維莫司聯(lián)合依西美坦組帶來的相對獲益似乎越大；既往是否接受氟維司群治療，并不影響依維莫司的治療獲益；綜合考慮，依維莫司應(yīng)用于內(nèi)分泌治療耐藥之后

7、，以期最大化臨床獲益。依維莫司的主要毒性為口腔粘膜炎、肺炎以及代謝異常，發(fā)生率較高，這些毒性反應(yīng)將影響這類藥物的使用和患者的依從性，需要在治療中密切關(guān)注。從作用機制角度講，未來內(nèi)分泌治療包括氟維司群聯(lián)合mT抑制劑可能為內(nèi)分泌治療耐藥的患者帶來進一步的獲益。mT抑制劑應(yīng)該在內(nèi)分泌耐藥后，化療開始前使用TargetingtheCyclinD1–CDK46pathway.Rationale在AI耐藥模型中發(fā)現(xiàn)ER啟動依賴CDK4E2F的蛋白轉(zhuǎn)

8、錄CDK46抑制并減少了細胞增殖在依賴ER和不依賴ER的AI耐藥乳腺癌模型中LangeCAYeeDEndocrRelatCancer201118:C19C24.MillerT.W.etalCancerDiscovery2011.TRIO18：來曲唑?PD0332991一線治療ERHER2晚期乳腺癌的隨機II期研究結(jié)果分層因素：疾病部位(內(nèi)臟vs.骨vs.其他)無病間期(輔助治療結(jié)束至復(fù)發(fā)時間12vs.?12個月或初始為晚期疾病)主要終點

9、：PFS統(tǒng)計學(xué)：期望得到中位PFS從9個月延長到13.5個月細胞周期蛋白依賴型激酶(CDK)46抑制劑FinnRSetal.2012SABCSAbstractS16.TRIO18：主要終點－PFSFinnRSetal.2012SABCSAbstractS16.比較Palbociclib(PD0332991)聯(lián)合來曲唑與來曲唑聯(lián)合安慰劑治療既往未接受任何針對晚期疾病的絕經(jīng)后ERHER2ABC的多中心隨機雙盲III期研究FinRSetal.

10、2013OAbstractTPS652.試驗進行中……比較Palbociclib(PD0332991)聯(lián)合來曲唑與來曲唑聯(lián)合安慰劑治療既往未接受任何針對晚期疾病的絕經(jīng)后ERHER2ABC的多中心隨機雙盲III期研究主要終點：PFS次要終點：OS，R，D，DCR，安全性額外評估Palbociclib的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特點可能與治療耐藥敏感相關(guān)的生物標(biāo)志物治療對健康相關(guān)生活質(zhì)量的影響(患者的感受)FinRSetal.2013OAbstra

11、ctTPS652.試驗進行中……PD0332991單藥治療ABC的II期研究PR或SD≥6個月DeMicheleAetal.2013OAbstract519.PD0332991單藥治療ABC的II期研究—既往治療不同亞組的最佳療效DeMicheleAetal.2013OAbstract519.AZD8931聯(lián)合阿那曲唑治療未經(jīng)內(nèi)分泌治療的ABC的II期隨機研究(MINT)數(shù)據(jù)截止為2012年8月31日，39%的患者疾病進展AZD8931

12、：EGFRHER2HER3信號傳導(dǎo)抑制劑ETN=未經(jīng)內(nèi)分泌治療；A=阿那曲唑；P=安慰劑JohnstonSRDetal.2013OAbstract531.AZD8931聯(lián)合阿那曲唑治療未經(jīng)內(nèi)分泌治療的ABC的II期隨機研究(MINT)：PFSJohnstonSRDetal.2013OAbstract531.ABT888卡鉑治療BRCA相關(guān)BC的療效研究人群IV期可評估可測量疾病BCBRCA1或BRCA2突變攜帶者既往未接受鉑類治療允許入

13、組控制良好的CNS轉(zhuǎn)移KPS?70%肌酐清除率?70mL分既往存在周圍神經(jīng)毒性?1級給藥方案卡鉑d1ABT888bidd1q21dABT888(IVeliparib)是一種PARP1抑制劑ABT888卡鉑治療BRCA相關(guān)BC的療效MTD定義為6例接受治療的患者中在低于產(chǎn)生2例DLT的劑量水平下出現(xiàn)=1個DLT事件的劑量1024：Veliparib卡鉑治療BRCA相關(guān)BC的療效結(jié)論：該聯(lián)合方案的MTD為卡鉑AUC5與ABT888150mg

14、dbid，取得令人鼓舞的療效全組RR：57%(1628)可評估患者中確認(rèn)的緩解：54%(1426)盡管對血細胞減少存有顧慮，中位9個周期(116)的治療提示該聯(lián)合方案耐受性良好，71%的臨床獲益率提示值得進一步研究該聯(lián)合方案在比較卡鉑聯(lián)合ABT888與ABT888單藥前，一項評估ABT888單藥治療BRCA1和BRCA2攜帶者的平行II期研究正在進行之中ABT888卡鉑治療BRCA相關(guān)BC的療效研究人群IV期可評估可測量疾病BCBRCA

15、1或BRCA2突變攜帶者既往未接受鉑類治療允許入組控制良好的CNS轉(zhuǎn)移KPS?70%肌酐清除率?70mL分既往存在周圍神經(jīng)毒性?1級給藥方案卡鉑d1ABT888bidd1q21dABT888(IVeliparib)是一種PARP1抑制劑SomloGetal.2013OAbstract1024.Dovitinib聯(lián)合氟維司群治療絕經(jīng)后內(nèi)分泌耐藥的HRHER2乳腺癌的隨機安慰劑對照II期研究背景：FGFR信號傳導(dǎo)與靶向治療的腫瘤逃逸越來越多

16、的體外研究提示FGFR1擴增與過表達與內(nèi)分泌耐藥相關(guān)FGFR1擴增與過表達主要見于LuminalB型HR高度增殖性疾病中HRHER2和HRHER2乳腺癌患者中FGFR1基因擴增發(fā)生率最高分別可達8%和5.1%除FGFR1外，也觀察到其他FGF通路成員的異常在FGFR1擴增乳腺癌中，F(xiàn)GF3FGF4FGF19擴增發(fā)生率約為30%在乳腺癌樣本中曾報告過FGFR2擴增FGFR=成纖維細胞生長因子受體reFetal.2013OAbstractT

17、PS651.Dovitinib聯(lián)合氟維司群治療絕經(jīng)后內(nèi)分泌耐藥的HRHER2乳腺癌的隨機安慰劑對照II期研究背景：Dovitinib治療乳腺癌在乳腺癌的臨床前研究中，Dovitinib的結(jié)果令人鼓舞Dovitinib(TKI258)是一種以FGFR、VEGFR和PDGFR為靶點的口服受體酪氨酸激酶抑制劑(RTKI)，IC50=10nMDovitinib可逆轉(zhuǎn)與FGF通路擴增相關(guān)的內(nèi)分泌耐藥Dovitinib可抑制血管生成，后者在乳腺癌發(fā)

18、展過程中具有重要的作用在既往接受過多次治療的FGF通路擴增乳腺癌患者中，Dovitinib證明有抗腫瘤活性FGFR=成纖維細胞生長因子受體；FGFR12或配體FGF3reFetal.2013OAbstractTPS651.Dovitinib聯(lián)合氟維司群治療絕經(jīng)后內(nèi)分泌耐藥的HRHER2乳腺癌的隨機安慰劑對照II期研究reFetal.2013OAbstractTPS651.本研究尚在進行中……HR絕經(jīng)后晚期乳腺癌目前及未來的治療策略總結(jié)內(nèi)

19、分泌治療的選擇較多，需要總體上優(yōu)化治療方案，延緩疾病進展根據(jù)國內(nèi)外指南，AI為絕經(jīng)后晚期乳腺癌一線內(nèi)分泌治療首選，氟維司群有可能成為新的一線內(nèi)分泌治療選擇二線及二線后可選藥物包括：氟維司群、AI、三苯氧胺等，目前無標(biāo)準(zhǔn)方案，需根據(jù)一線已使用藥物和患者情況進行個體化治療新的靶點抑制劑（mT抑制劑CDK46抑制劑）與內(nèi)分泌治療藥物的聯(lián)合將成為內(nèi)分泌治療耐藥患者的新選擇對絕經(jīng)后HR晚期乳腺癌患者應(yīng)進行全程內(nèi)分泌治療的管理及優(yōu)化，以期達到治療獲

20、益的最大化奧拉帕尼PARPBRCA實體腫瘤小分子腫瘤PARP與其在細胞生長中角色的詳細信息卵巢癌是全球女性最常見的癌癥。若一名女性遺傳了有害的BRCA1或BRCA2突變，她罹患卵巢癌的風(fēng)險將大幅增加。遺傳了BRCA1或BRCA2突變的女性較可能患癌的機率將是無該類突變女性的五倍。奧拉帕尼是一種創(chuàng)新藥劑、可能成為首創(chuàng)的口服聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑，前臨床模式顯示，奧拉帕尼可利用DNA修復(fù)途徑缺陷優(yōu)先殺死癌細胞。該作用模式使奧拉

21、帕尼有可能對多種DNA修復(fù)缺陷類型的腫瘤發(fā)揮活性。PARP與多種腫瘤類型相關(guān)，尤其是乳腺癌和卵巢癌。美國臨床腫瘤學(xué)會(O)于2013年度會議上宣布了鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者接受奧拉帕尼維護治療II期研究的亞組分析，結(jié)果顯示BRCA突變卵巢癌患者是接受奧拉帕尼維護治療的最大受益族群，與對照組相比可明顯延長無進展生存期(無進展生存期HR0.18；95%CI0.110.31；p0.00001，無進展生存期中位數(shù)與BRCAm患者相比較高：11