乳腺癌內(nèi)分泌治療的新理念

1、方 勇浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,乳腺癌內(nèi)分泌治療的新理念,乳腺癌內(nèi)分泌治療的新理念,背景介紹乳腺癌內(nèi)分泌治療發(fā)展的傾向乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療策略晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療策略乳癌內(nèi)分泌治療需注意的問題,乳腺癌的主要治療手段,手術(shù)放療化療內(nèi)分泌治療生物治療,內(nèi)分泌治療,策略：就是去除腫瘤賴以生存的雌激素環(huán)境內(nèi)分泌治療的方法減少體內(nèi)雌激素的生物合成卵巢去勢 ( 手術(shù), 放療, GnRH類藥物 ）芳香化酶抑

2、制劑抑制雌激素與受體的結(jié)合與雌激素競爭受體 （ 他莫昔芬 ）破壞受體的功能: （ fulvestrant ）其他 (雌激素, 孕激素，雄激素 ),Fisher et al. In: Holland et al, eds. Cancer Medicine, 4th ed. 1997, p 2349.Miller and Ingle, eds. Endocrine Therapy in Breast Cancer. 2002.,,

3、,,,腫瘤細(xì)胞,抑制腫瘤生長,,,,,,,,,,,,,芳香化酶抑制劑,,,,乳腺癌的內(nèi)分泌治療,雌激素生物合成,雌激素生物合成,細(xì)胞核,,,Premenopausal oestrogen production,,,,,,LHRH(hypothalamus),Gonadotrophins(FSH + LH),ACTH,Adrenalglands,Pituitary gland,Oestrogens,Androgens Oe

4、strogens,Peripheral conversion (aromatase enzyme),,,Ovary,ACTH, adrenocorticotrophichormone; FSH, follicle stimulating hormone; LH, luteinising hormone; LHRH, LH-releasing hormone,ZOLADEX® ZOLADEX® + NOLV

5、ADEX®,,,Postmenopausal oestrogen production,,,,GnRH(hypothalamus),ACTH,Adrenalglands,Pituitary gland,Androgens Oestrogens,Peripheral conversion (aromatase enzyme),,,Anastrozole,,,,ACTH, adrenocorticotrophic h

6、ormone;LHRH, luteinising hormone-releasing hormone,乳腺癌內(nèi)分泌治療的百年發(fā)展史,王濤, 宋三泰. 腫瘤研究與臨床 2006; 18(5):358-360.,現(xiàn)有的內(nèi)分泌治療藥物：,(一) 抗雌激素藥 1．TAM 2．法樂通（托瑞米芬）(二)芳香化酶抑制劑： 1．非甾體激素：來曲唑，阿那曲唑 2．甾體激素：依西美坦(三) 孕激素： 甲孕酮、甲地孕酮、甲

7、羥孕酮。(四) 雄激素(五）促黃體激素釋放激素類似物（LHRHa） 諾雷德（Zzoladex）3.6mg緩釋植入劑,三苯氧胺和依西美坦作用機(jī)制,內(nèi)分泌治療 vs. 化療,,,,,,,,,,,,,無病生存率,總生存率,,,,,,,,,,他莫昔芬輔助治療5年,Years,,,,,,,,,,,,,,,,85.2,76.1,68.2,73.7,62.7,54.9,,,,,,,68%,55%,,,,,0,20,40,60,

8、80,100,0,5,10,15,TamoxifenControl,,,,,,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,73%,64%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,80.9,73.0,87.8,73.2,64.0,Years,TamoxifenControl,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,91.4,% of patients,% of patients,,Early Breast Cancer T

9、rialist’ Group. Lancet, 1998; 351:1451-1467,他莫昔芬輔助治療5年,Control,34.8,Breast Cancer Mortality,Breast Cancer Mortality (%),,,0,,10,,20,0,,30,,40,,60,,50,,10,,5,,15,Years,,About 5 years of tamoxifen,15-year gain 9.2% (SE 1.2

10、)Logrank 2p<0.00001,11.9,25.7,8.3,17.8,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,25.6,Recurrence (%),,,0,,10,,20,0,,30,,40,,60,,50,,10,,5,,15,Years,,Recurrence,,,45.0,15-year gain 11.8% (SE 1.3)Logrank 2p<0.00001,33.2,38

11、.3,24.7,26.5,15.1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. The Lancet. Vol 365 May 14, 2005.,顯著降低復(fù)發(fā)率（14％）和死亡率（9％）降低對側(cè)乳腺癌發(fā)生率骨保護(hù)作用,耐藥擬雌激素樣作用子宮內(nèi)膜增厚血栓栓塞不良反應(yīng)熱潮紅陰道出血、排液,優(yōu)點(diǎn),缺點(diǎn),他

12、莫昔芬輔助治療10年,比TAM更有效? 子宮內(nèi)膜癌? 血栓栓塞發(fā)生,骨質(zhì)丟失脂質(zhì)代謝心血管事件,優(yōu)勢,潛在的危險(xiǎn),芳香化酶抑制劑輔助治療,AI與TAM療效方面的差別,TAM耐藥治療時間≤ 10年潛在的對ErbB2陽性療效差,AIs耐藥比TAM療效更好潛在的對ErbB2陽性療效增加,二、乳腺癌內(nèi)分泌治療發(fā)展的傾向：,更加注重尋證醫(yī)學(xué)證據(jù)： 根據(jù)最新成果制定治療方案。 對危險(xiǎn)分級進(jìn)行研究、修改；,內(nèi)分泌治

13、療敏感性的劃分：,對內(nèi)分泌治療敏感 對內(nèi)分泌治療敏感性不確定 對內(nèi)分泌治療不敏感,對內(nèi)分泌治療敏感的乳腺癌：,受體陽性 （ 免疫組化或生化檢測方法 ）；內(nèi)分泌治療可能提高DFS和總生存率,對內(nèi)分泌治療敏感性不確定,受體表達(dá)數(shù)量低下（ <10％的細(xì)胞表達(dá) ）或缺乏孕激素受體表達(dá)；某些指標(biāo)提示可能對內(nèi)分泌治療抵抗（如Her－2過表達(dá)對TAM抵抗 ），較多淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；但內(nèi)分泌敏感和不確定直接的確切界限仍不確定，可能視不同的治

14、療階段而不同（ 如：淋巴結(jié)累及情況或月經(jīng)狀況 ）此類患者單獨(dú)使用內(nèi)分泌治療效果不佳，建議聯(lián)合化療。,對內(nèi)分泌治療不敏感,未檢測到受體表達(dá)： <1％的細(xì)胞陽性表達(dá)。建議化療,雌、孕激素受體狀態(tài)與內(nèi)分泌治療療效的關(guān)系,ER(+)PR(+),ER(-)PR(-),ER(+)PR(-),ER(-)PR(+),危險(xiǎn)度的分級：,淋巴結(jié)狀況仍然是危險(xiǎn)分級的最重要指標(biāo) 淋巴結(jié)陰性是低危 4個或以上淋巴結(jié)是高危 1－3個淋

15、巴結(jié)視Her－2表達(dá)而定 （ Her2檢測建議FISH方法 ）腫瘤大小 >2cm 劃為中－高危新的危險(xiǎn)度評估指標(biāo) Her－2/neu 基因 腫瘤周圍血管侵犯（ 特別是淋巴血管侵犯 ）,乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)度分級,輔助治療的原則：,兩個決定性的因素決定治療的選擇： 1、對內(nèi)分泌治療的反應(yīng)性 ER+ or PR+ 和受體表達(dá)的程度？ Her－2過表達(dá)？ 2、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn): 低危：淋

16、巴結(jié)陰性、對內(nèi)分泌治療敏感、某些 低危因素（如：腫瘤小于1cm, 分期較早) 高危：淋巴結(jié)陽性，或淋巴結(jié)陰性但有其他危險(xiǎn) 因素（如：ER-,腫瘤較大，分期晚、分化差）,*Certain guidelines are based on 3 levels of risk.ER = estrogen receptor; PgR = progesterone receptor.National

17、Comprehensive Cancer Network (NCCN) Practice Guidelines in Oncology. At: www.nccn.org/professionals/physician_gls/default.asp. Accessed July 27, 2005.,治療模式,Nil no adjuvant systemic therapy,三、乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療策略,NCCN指南，關(guān)于受體陽性乳

18、腺癌的輔助內(nèi)分泌治療，第三代AIs已經(jīng)向TAM金標(biāo)準(zhǔn)的地位發(fā)起挑戰(zhàn)；AIs成為絕經(jīng)后乳腺癌的治療選擇之一。,1、絕經(jīng)前患者者的輔助性內(nèi)分泌治療,病人可選擇接受或不接受卵巢的切除去勢或功能抑制；同時聯(lián)合TAM 2- 3年作為基本選擇。,1.1. TAM治療2-3年后仍為絕經(jīng)前狀態(tài),應(yīng)完成5年TAM治療；5年TAM輔助內(nèi)分泌治療結(jié)束后，若病人進(jìn)入絕經(jīng)狀態(tài)，可再接受5年來曲唑治療；若仍處于絕經(jīng)前期，不需要繼續(xù)內(nèi)分泌治療。,1.2.TA

19、M治療2-3年后若處于絕經(jīng)狀態(tài)：,可選擇繼續(xù)完成5年TAM治療，此后再接受5年來曲唑治療；也可考慮切換到依西美坦或阿那曲唑，完成5年輔助內(nèi)分泌治療。,2、絕經(jīng)后乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療,TAM 5年為標(biāo)準(zhǔn)選擇。阿那曲唑或來曲唑5年可作為選擇之一。先接受2- 3年TAM治療，其間再切換到依西美坦或阿那曲唑，完成5年內(nèi)分泌治療。先接受TAM 5年，再切換到來曲唑5年。若有AIs的禁忌證,或病人拒絕接受Ais，或者無法耐受AIs的毒性反

20、應(yīng)，TAM 5-10年為標(biāo)準(zhǔn)選擇,四、晚期乳腺癌的內(nèi)分泌治療策略,一、所有乳腺癌患者必須化療嗎？,乳腺癌流行病學(xué)的發(fā)現(xiàn)：在亞洲，Luminal A型乳腺癌婦女約占60%,Lin CH, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2009; 18(6):1807-1814.,Luminal A型患者： 50歲,Lin CH, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Pr

21、ev 2009; 18(6):1807-1814.,Luminal A型早期乳腺癌患者在標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上增加化療不能獲益 (S8814),Albain K,et al. Breast Cancer Res Treat 2005.,Luminal A型早期乳腺癌患者在標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上增加化療不能獲益 (IBCSG),Thurlimann B, et al. Breast Cancer Res Treat 2009; 1

22、13:137-144.,St Gallen全球?qū)＜夜沧RLuminal A型患者是內(nèi)分泌治療高度敏感的人群,Piccart-Gebhart MJ. The Oncologist 2010; 15(S5):18-28.,轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療決策,所有乳腺癌患者必須化療嗎？,對于Luminal A型早期乳腺癌患者，在標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上增加化療并不能帶來額外的獲益,在亞洲，Luminal A型約占所有患者的60%，且50歲的患者,

23、全球?qū)＜夜沧R現(xiàn)已將Luminal A型作為乳腺癌的一個特殊的亞型推薦首選內(nèi)分泌治療，是否化療需要看疾病的危險(xiǎn)程度,二、內(nèi)分泌治療在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中有怎樣的地位？,轉(zhuǎn)移性乳腺癌 (MBC),在所有乳腺癌患者中，盡管大部分會接受輔助治療，但是仍有30%-40%會發(fā)展為轉(zhuǎn)移性乳腺癌轉(zhuǎn)移性乳腺癌通常不可治愈，是臨床醫(yī)師面臨的一大挑戰(zhàn)從確診轉(zhuǎn)移性疾病起的中位生存期2-3年，僅5%-10%能存活5年轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療目標(biāo)控制疾病與癥狀

24、延長生存減少毒性保證機(jī)體功能、社會功能及生活質(zhì)量,Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.,轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療方法,內(nèi)分泌治療除非出現(xiàn)威脅生命的急性疾病或癥狀非常嚴(yán)重的疾病，內(nèi)分泌治療是內(nèi)分泌敏感型轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的首選1內(nèi)分泌治療的毒性相對較低2內(nèi)分泌治療也可能對ER與PR陰性，尤其是原發(fā)腫瘤和以軟組織疾病和/或骨疾病為主的腫瘤有效2化療腫瘤不只局

25、限在骨或軟組織的激素受體陰性婦女或與明顯的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移相關(guān)、或既往內(nèi)分泌治療失敗的激素受體陽性患者可考慮接受化療2,1Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372. 2NCCN Guideline version 2. 2011. Breast Cancer: MS39-41.,乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物的作用機(jī)制,阻斷雌激素合成，降低雌激素水平代表藥物：LHRHa (諾雷得)、A

26、I (瑞寧得)部分阻斷雌激素受體活性代表藥物：他莫昔芬全部阻斷雌激素受體活性代表藥物：芙仕得其他作用機(jī)制代表藥物：孕激素、雌激素、雄激素,王濤, 宋三泰. 腫瘤研究與臨床 2006; 18(5):358-360.,瑞寧得二線治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌的兩項(xiàng)III期臨床研究的合并分析,Buzdar AU et al, Cancer 1998; 83:1142-1152.,瑞寧得二線治療較甲地孕酮顯著延長總生存期,Buzdar AU

27、 et al, Cancer 1998; 83:1142-1152.,瑞寧得一線治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌的兩項(xiàng)III期臨床研究的合并分析,Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 2247–2256.,瑞寧得較他莫昔芬顯著延長激素受體陽性患者TTP,Bonneterre et al. Cancer 2001; 92: 2247–2256.,絕經(jīng)前晚期乳腺癌：LHRHa+他莫昔芬的薈萃分析,Klijn JGM e

28、t al, J Clin Oncol 2001; 19:343-353.,DFI=無病間期,LHRHa+他莫昔芬較他莫昔芬單藥顯著提高療效,Klijn JGM et al, J Clin Oncol 2001; 19:343-353.,1. HR=0.78; 95%CI=0.63-0.96; P=0.022. HR=0.70; 95%CI=0.58-0.853. P=0.03,NCCN指南對激素受體陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者推薦內(nèi)分泌

29、治療,NCCN Guideline version 2. 2011. Breast Cancer: BINV-18.,轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療決策,內(nèi)分泌治療在轉(zhuǎn)移性乳腺癌治療中有怎樣的地位？,對于內(nèi)分泌敏感型的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，內(nèi)分泌治療是首選！,總體上，第三代芳香化酶抑制劑的療效好于他莫昔芬,三、為什么還需要新的藥物？,內(nèi)分泌治療對受體陽性患者的必要性,由于化療相關(guān)的毒性，對于合適的患者應(yīng)盡可能地延長內(nèi)分泌治療只要患者為激素敏感型，就

30、應(yīng)盡可能讓她們接受持續(xù)的內(nèi)分泌治療化療應(yīng)當(dāng)留到患者出現(xiàn)激素抵抗時才使用,Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.,沒有內(nèi)分泌治療新藥年代的治療模式,Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.,直線代表沒有重新接受既往的治療虛線代表有重新接受既往的治療,出現(xiàn)內(nèi)分泌治療新藥以后的治療模式,Robertson JF

31、R, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.,直線代表沒有重新接受既往的治療虛線代表有重新接受既往的治療,內(nèi)分泌治療新藥出現(xiàn)前后的可能治療途徑比較,Robertson JFR, et al. Eur J Cancer 2005; 41:346-356.,轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療決策,為什么還需要新的藥物？,只要患者為激素敏感型，就應(yīng)當(dāng)盡可能讓她們接受持續(xù)的內(nèi)分泌治療，但他莫昔芬和AI等有限的治療選擇

32、可能使得部分患者不得不提早接受化療,出現(xiàn)內(nèi)分泌治療新藥后，對于激素敏感型的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者無論在治療選擇和持續(xù)內(nèi)分泌治療的時間上都得到了進(jìn)一步的擴(kuò)充，使得患者避免提早接受化療,四、認(rèn)識芙仕得……,芙仕得：轉(zhuǎn)移性乳腺癌內(nèi)分泌治療全新選擇,一種新型的雌激素受體(ER)拮抗劑結(jié)合、阻斷并下調(diào)雌激素受體對雌激素受體沒有激動作用同類藥物中的第一個與眾不同的作用機(jī)制肌肉注射，每月一次已在包括美國和歐洲在內(nèi)的全球70多個國家/地區(qū)獲準(zhǔn)，其

33、中亞太地區(qū)11個國家/地區(qū)已上市，包括中國,芙仕得與其它抗雌激素藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)式的比較,Faslodex Product Monograph..,,芙仕得：獨(dú)特且與眾不同的作用機(jī)制,與他莫昔芬或AI不同，芙仕得完全抑制了雌激素受體信號傳導(dǎo)通路1-3,1. Nicholson RI & Johnston SR et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S3-S10.2. Ring A &am

34、p; D Dowsett M. Endocrine-Related Cancer 2004; 11: 643-658.3. Moy B & Goss PE. Clin Cancer Res 2006; 12: 4790-4793.4. Robertson JFR et al. Breast Cancer Res Treat 2004; 88 (Suppl 1): S236-S237, abs 6049.5. Dowsett

35、 M et al. Breast Cancer Res Treat 2005; 93: S11-S18.,輔助治療后復(fù)發(fā)的絕經(jīng)后晚期激素受體陽性，HER-2陰性患者,疾病危機(jī)階段快速進(jìn)程 侵襲性疾病轉(zhuǎn)移至高風(fēng)險(xiǎn)部位，需要馬上進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)需要全身性治療的高癥狀性有生命危險(xiǎn),中度內(nèi)臟負(fù)荷中速病程在重要部位發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（如肝轉(zhuǎn)移）更高的疾病負(fù)擔(dān)；大范圍/多處/分散轉(zhuǎn)移迫切的疾病危機(jī)需要對癥治療的癥狀,低度內(nèi)臟負(fù)荷慢速或中

36、速病程有可能發(fā)生骨轉(zhuǎn)移低風(fēng)險(xiǎn)度的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（如肺轉(zhuǎn)移、軟組織轉(zhuǎn)移等）1至2處的離散轉(zhuǎn)移輕微癥狀,高骨負(fù)荷慢速或中速病程承重骨轉(zhuǎn)移極少癥狀,慢速病慢速病程極少骨轉(zhuǎn)移（非承重骨）/低風(fēng)險(xiǎn)軟組織轉(zhuǎn)移（如皮膚/淋巴等） 無癥狀,A類患者,B類患者,D類患者,E類患者,C類患者,64,是否可以對晚期乳腺癌患者進(jìn)行如下分類？,A類患者慢速病程,B類患者高骨負(fù)荷,D類患者中度內(nèi)臟負(fù)荷,E類患者疾病危機(jī)階段,C類患者低度內(nèi)臟

37、負(fù)荷,,65,輔助治療復(fù)發(fā)的絕經(jīng)后晚期激素受體陽性，HER-2陰性,可能氟維司群治療的優(yōu)勢人群,芙仕得顯著降低雌激素受體(ER)的表達(dá),NS = 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,Robertson JFR, et al. Cancer Res 2001; 61:6739–6746.,芙仕得顯著降低孕激素受體(PgR)的表達(dá),NS = 無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,Robertson JFR, et al. Cancer Res 2001; 61:6739–6746.,未

38、成熟大鼠中的子宮營養(yǎng)作用及抗子宮營養(yǎng)作用芙仕得抑制雌激素受體的活性，無激動作用,他莫昔芬,他莫昔芬 + 雌二醇,,,,芙仕得,芙仕得 + 雌二醇,,,對照,雌二醇,,子宮重量(mg/100g 體重),,,,,,,,,,,,,對照,0.01,0.1,1,10,他莫昔芬劑量 (mg/kg),0,50,100,150,200,250,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,50,100,150,200,對照,0.025,

39、0.05,0.1,0.2,0.5,芙仕得劑量 (mg/kg),250,單用他莫昔芬增加子宮重量他莫昔芬不完全阻斷雌二醇的刺激作用,單用芙仕得不增加子宮重量(無激動作用)芙仕得拮抗雌二醇的子宮營養(yǎng)作用，呈劑量依賴性，劑量越高，拮抗作用越大,,,,,1. Wakeling A, Bowler J.Endocrinology 1987; 112:R7–R10.2. Wakeling A et al. Cancer Res 1991; 5

40、1:3867–3873.,芙仕得抑制腫瘤生長時間為他莫昔芬的兩倍他莫昔芬與芙仕得在裸鼠中對MCF-7腫瘤生長的抑制作用,Osborne CK, et al. J Natl Cancer Inst 1995; 87:746–750.,他莫昔芬與芙仕得在裸鼠中對MCF-7腫瘤生長的抑制作用芙仕得能抑制對他莫昔芬耐藥的腫瘤生長,Osborne CK, et al. Cancer Chemother Pharmacol 1994; 34:8

41、9–95.,芙仕得：新型抗雌激素藥物,芙仕得更符合激素受體陽性乳腺癌患者理想內(nèi)分泌治療藥物的標(biāo)準(zhǔn),轉(zhuǎn)移性乳腺癌的內(nèi)分泌治療決策：總結(jié)與結(jié)語,并非所有乳腺癌患者都需要化療，對于Luminal A型早期乳腺癌，在標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)上增加化療并沒有帶來額外的獲益所有乳腺癌患者中約四成為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，對于激素受體陽性患者，內(nèi)分泌治療是首選，并且如有可能應(yīng)盡可能延長內(nèi)分泌治療的時間芙仕得作為新型的抗雌激素藥物，更符合激素受體陽性乳腺癌

42、患者理想內(nèi)分泌治療藥物的標(biāo)準(zhǔn),五、乳癌內(nèi)分泌治療需注意的問題,1、絕經(jīng)期的界定問題;2、Her-2在內(nèi)分泌治療中的作用;3、AIs輔助治療的合理時間?4、AIs可否用于受體陰性乳癌？5、內(nèi)分泌治療的骨質(zhì)疏松問題;,1、絕經(jīng)期的界定問題,在乳腺癌臨床研究中，絕經(jīng)的界定有著不同的標(biāo)準(zhǔn)。由于絕經(jīng)與否對于乳腺癌內(nèi)分泌藥物的選擇至關(guān)重要，2006年NCCN指南對此作了明確的界定。,絕經(jīng)的標(biāo)準(zhǔn)：,停經(jīng)≧2年；既往接受了雙側(cè)卵巢切除術(shù)。

43、 (1)年齡≧60歲。 (2)若年齡<60歲，必須具備以下兩個條件才可 界定為絕經(jīng)： ①在不接受化療、TAM、托瑞米酚治療或卵 巢抑制干預(yù)下，閉經(jīng)≧12個月； ②FSH和雌激素水平處于絕經(jīng)期范圍；如果病人在服用TAM或托瑞米酚過程中出現(xiàn)閉經(jīng)，并且病人年齡<60歲，只有FSH和雌激素達(dá)到絕經(jīng)期水平，才可界定為絕經(jīng)。,化療常導(dǎo)致絕經(jīng)前期病人閉經(jīng),這主要決定于化療方案組成和病人的

44、年齡有的研究發(fā)現(xiàn)化療引起的閉經(jīng)，并不意味著卵巢功能的障礙，不少化療所致的閉經(jīng)病人，其雌2醇水平仍處于絕經(jīng)前水平。AIs用于絕經(jīng)前病人時，會反饋性引起病人促性腺激素的分泌，在月經(jīng)周期后應(yīng)用來曲唑3-7d就可有效誘發(fā)卵巢排卵。一項(xiàng)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)接受來曲唑治療的22例病人中，4例出現(xiàn)意外妊娠。,2、Her-2在內(nèi)分泌治療中的作用,Her-2表達(dá)狀態(tài)指導(dǎo)內(nèi)分泌治療的選擇目前尚在探討中。對于Her-2過度表達(dá)的激素受體陽性的絕經(jīng)后病人，AI

45、s較TAM可獲得更高的臨床緩解率，研究的樣本還相對較??；專家組認(rèn)為還不宜推薦應(yīng)用Her-2狀態(tài)來指導(dǎo)輔助性內(nèi)分泌治療方案的設(shè)計(jì)；不少臨床醫(yī)生還是傾向于對Her-2過度表達(dá)的絕經(jīng)后病人，選擇應(yīng)用AIs.,3、AIs輔助治療的合理時間?,ATAC和MA-17這兩個輔助應(yīng)用AIs最長的試驗(yàn)，目前都還未提供完整的治療參數(shù)評價(jià).目前已有兩項(xiàng)試驗(yàn)擬對AIs的治療時限進(jìn)行評價(jià)NSABPB 33(依希美坦)和MA-17(來曲唑)兩個隨機(jī)對照研究項(xiàng)

46、目，將在AIs繼續(xù)用至10年后，繼續(xù)應(yīng)用該藥至11-15年，并與交慰劑進(jìn)行比較，以評價(jià)AIs輔助應(yīng)用的合理時限。,4、AIs可否用于受體陰性乳癌？,目前幾乎所有的試驗(yàn)研究均支持AIs用于激素受體陽性的絕經(jīng)后乳癌；AIs輔助治療激素受體陰性的絕經(jīng)后乳癌病人未見研究報(bào)道,因此對于激素受體陰性的絕經(jīng)后乳癌病人，輔助性AIs治療不宜采用；專家組認(rèn)為由于不同檢測單位之間，激素受體檢測技術(shù)存在一定差異，假陰性結(jié)果的確存在，因此,檢測技術(shù)的準(zhǔn)確性

47、和評價(jià)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化，是一項(xiàng)非常迫切需要解決的問題。,5、TAM、甲地孕酮、雄激素仍是內(nèi)分泌治療的重要選擇,盡管A工s治療階段已經(jīng)提前用到一線解救甚至術(shù)后輔助治療，但是還沒有解決乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移問題；治療失敗仍在所難免根抓我們倡導(dǎo)的“排除既往’，選擇解救用藥的原則；在AIs失敗后，TAM及甲(地)孕酮仍屬首選之列。雖然目前尚無AIs失敗后，應(yīng)用TAM或甲(地)孕酮的材料，但我們相信今后肯定是這么一種用藥趨勢，別無其他選擇。,6、內(nèi)分泌

48、治療的骨質(zhì)疏松問題,月經(jīng)初潮晚、絕經(jīng)早、鈣劑攝入低、維生素D缺乏，吸煙、酒精攝入過多、活動少等者應(yīng)用輔助性AIs治療應(yīng)注意骨質(zhì)疏松問題；對絕經(jīng)前病人同時應(yīng)用AIs和LH-RH類似物是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的高危因素。,內(nèi)分泌治療的骨質(zhì)疏松的對策,已經(jīng)有骨質(zhì)丟失或者-骨質(zhì)疏松，而乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相對較小，則更宜選用TAM,而不用Ais;TAM具有“雙刃劍’ 作用，雖然對絕經(jīng)前病人可增加骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)，但對絕經(jīng)后病人則有保護(hù)作用；長期用AIs

49、者，不管是否用雙磷酸鹽，都建議服用鈣劑500-1OOOmg/d、維生素D400-8OOIU/d,適當(dāng)進(jìn)行體育鍛煉;食含鈣豐富的食品：牛奶、排骨湯、蝦皮、芝麻、扁豆等；雖然菠菜、毛豆含鈣不少，但因含草酸鈣而不易吸收；,乳腺癌內(nèi)分泌治療還存在的問題：,AIs為一線或TAM后序貫用藥是最有效的方案嗎? TAM切換到AIs的最佳時間?AIs應(yīng)用的長期毒性反應(yīng)? 有無解決的方法?哪些病人可從AIs治療中獲得最大的益處?如何篩選獲益人群?哪

50、些病人接受輔助性AIs治療會面臨最大的藥物毒性危險(xiǎn)?輔助性AIs治療的合理時限是多長?輔助治療階段，第三代AIs之間可否切換應(yīng)用，毒性有何差別？,總結(jié)：來自美國臨床腫瘤學(xué)協(xié)會的推薦,“對于HR+晚期乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療應(yīng)當(dāng)是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療，而非化療，除非存在威脅患者生命或?qū)?nèi)分泌耐藥有顧慮的情況” 原發(fā)腫瘤ER/PgR檢驗(yàn)的質(zhì)量,Partridge AH et al, J Clin Oncol 32:3307 – 29, 2

51、014,,,!,,總結(jié)：ESO-ESMO ABC專家團(tuán)推薦,“內(nèi)分泌治療是激素受體陽性疾病的優(yōu)選治療方案，即使對于存在內(nèi)臟疾病的患者而言，除非存有對內(nèi)分泌耐藥的顧慮，或疾病需要快速緩解”FIRST研究中，芙仕得500mg一線治療晚期乳腺癌，顯著延長了TTP達(dá)10.3個月，耐受性良好CONFIRM研究中，芙仕得500mg較芙仕得250mg顯著延長了PFS，顯著延長4.1個月的中位OS，降低19%的死亡風(fēng)險(xiǎn)，同時沒有出現(xiàn)任何因劑量增加導(dǎo)