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1、乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥機制及臨床應(yīng)對,,臨床醫(yī)師面臨的內(nèi)分泌治療耐藥的挑戰(zhàn),樂觀結(jié)局:約70% BC激素受體陽性,可從內(nèi)分泌治療中獲益:Tamoxifen、Ais、Fulvestrant面臨挑戰(zhàn):大約30%原發(fā)內(nèi)分泌治療耐藥,有效者中30% 10年繼發(fā)耐藥內(nèi)分泌治療耐藥機理未完全明確破解之道:針對內(nèi)分泌治療耐藥的不同機理,新藥已進入臨床試驗或獲批進入臨床識別適合選用這些新藥的亞組人群,2,,一、內(nèi)分泌“耐藥”的患者比
2、例調(diào)查,3,1、早期乳腺癌(M0)內(nèi)分泌治療后十年進展率超過三分之一,華西醫(yī)院 1989-今 早期乳腺癌 接受內(nèi)分泌治療共4676例,其中,4,華西醫(yī)院 1989-今 轉(zhuǎn)移性乳腺癌 接受內(nèi)分泌治療共91例,其中,2、轉(zhuǎn)移性乳腺癌(M1)內(nèi)分泌治療三年后進展率即超過三分之一,5,,二、內(nèi)分泌治療可能耐藥機制,6,內(nèi)分泌治療可能耐藥機制,一、ER的改變ER表達水平下降,突變或磷酸化二、RTKs( receptor tyrosine
3、kinases)及其下游通路的激活跨膜酪氨酸激酶受體通路 表皮生長因子受體 (EGFR)、胰島素樣生長因子受體 (IGFR)、成纖維細(xì)胞生長因子受體 (FGFR)、人表皮生長因子受體2(HER2)第二信使(細(xì)胞內(nèi)) PI3K/AKT/mTOR 通路、Ras-Raf-MEK-MAPK通路三、細(xì)胞周期正調(diào)控分子活化或上調(diào)(cyclin D1, cyclin E, Myc) 細(xì)胞周期負(fù)調(diào)控分子失活或下調(diào)(p21,p27)
4、四、抗凋亡因子活化或上調(diào)(BCL-XL) 促凋亡因子失活或下調(diào)(BCL2-interacting killer,caspase 9),7,The Breast 20 (2011) S3, S42–S49,ER signaling and cross talk with RTKs,,,Cytoplasma,nucleus,,Estrogen,ER,,ER,,ERE,ER target gene transcription
5、,,RTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FGFR,Growth factor,P85,P110,PI3K,AKT,mTOR,PTEN,RAS,MAPK,,ProliferationSurvivalInvasion,,Proteinsythesis,,8,Anti-Estrogen therapy leads to RTKs activation,,,Cytoplasma,nucleus,,Estr
6、ogen,ER,,ER,,ERE,ER target gene transcription,,RTKs: EGFR/HER2/ IGFR/FGFR,Growth factor,P85,P110,PI3K,AKT,mTOR,PTEN,RAS,MAPK,,ProliferationSurvivalInvasion,,Proteinsythesis,,,,,AI,TAM,9,,三、內(nèi)分泌治療 耐藥的主要臨床對策,
7、10,臨床對策概括(一),1、聯(lián)合抑制ER通路與RTKs下游通路Inhibitors of PI3K, Akt, and/or mTOR pathway (everolimus)Inhibitors of Ras-Raf-MEK-MAPK pathway (MEK inhibitor AZD6244)AMPK activator (metformin, AMPK是mTOR的負(fù)調(diào)控分子)2、聯(lián)合抑制ER通路與RTKs及其
8、生長因子IGF1 or IGF1R neutralizing antibodies (AMG-479)HER-2 blocking therapy (trastuzumab)EGFR inhibitorsFGFR inhibitors,11,臨床對策概括(二),3、阻滯細(xì)胞周期進程Cyclin D1/cyclin E inhibitor (PD0332991)4、加強對ERα的抑制作用(1)抑制ERα去乙酰化活化組蛋白去
9、乙酰化酶HDAC inhibitors (vorinostat)(2)抑制ERα的磷酸化 Src inhibitors (dasatinib),12,,,1、PI3K-Akt-mTOR (PAM)通路抑制劑臨床研究進展,13,(1)PI3K inhibitors,Chin J Cancer; 2013; Vol. 32 Issue 5,14,(2)AKT inhibitors,15,(3)mTOR inhibitors,,Mo
10、st advanced,16,(4)Dual PI3K-mTOR inhibitors,,17,多個適應(yīng)癥,藥理作用,既往接受舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細(xì)胞癌神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤室管膜下巨細(xì)胞星狀細(xì)胞瘤腎血管平滑肌脂肪瘤非甾體類AI治療失敗的進展期激素受體陽性乳腺癌,Everolimus的藥理作用及多個適應(yīng)癥,依維莫司可與胞內(nèi)蛋白FKBP12結(jié)合形成抑制性的復(fù)合體mTORC1,該復(fù)合體可抑制mTOR的活性,從而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子
11、S6K1和真核生物延伸因子4E-BP的活性降低,從而干擾細(xì)胞周期、血管新生、糖酵解等相關(guān)蛋白的翻譯和合成。依維莫司是腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞生長和增殖的強效抑制劑,并可在體內(nèi)外抑制實體瘤的糖酵解。,18,,,BOLERO-2依西美坦 ± 依維莫司 治療HR+HER2-晚期乳腺癌患者 III期臨床試驗2013年研究結(jié)果,19,,,TAMRAD他莫西芬±依維莫司治療HR+ HER2-轉(zhuǎn)移性
12、乳腺癌患者 II期臨床試驗2012年研究結(jié)果,20,,內(nèi)分泌治療聯(lián)合細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK )通路靶向治療,21,,,CDKs,逃避生長抑制,,,,CDK抑制劑,PD 0332991 Phase IICDK4/6,Dinaciclib Phase ICDK1/2/5/9,Seliciclib Phase ICDK2/7/9,進展期乳腺癌細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶(CDK )通路靶向治療,CDK, cyclin-depe
13、ndent kinase.,22,OBU130607065,22,2014年P(guān)ALOMA-1結(jié)果9(PD 0332991 )PAL+LET組PFS(20.2月)顯著高于LET組(10.2月),CI, confidence interval.Finn RS, et al. AACR 2014; CT101.,23,總結(jié),1、M1乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治療三年后,M0乳腺癌患者初始內(nèi)分泌治療十年后,疾病進展率超過三分之一,這仍是巨大的挑戰(zhàn)
14、2、各種臨床證據(jù)提供的耐藥(原發(fā)或繼發(fā))分子機制有所不同ER表達缺失或ER相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子及協(xié)同活化因子的過表達代償通路RTKs及其下游生長信號通路的激活細(xì)胞周期和凋亡調(diào)控分子的改變上述通路及其靶點的轉(zhuǎn)錄或翻譯調(diào)控(microRNA,甲基化,乙?;龋?24,24,,3、合理的內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療,可能通過克服信號交聯(lián)或代償途徑,成為克服內(nèi)分泌耐藥的新希望。 其中,mTOR抑制劑是臨床研究進展最快的藥物,已獲得不同
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