磺胺甲基異噁唑、甘草和連翹對(duì)牙鲆CYP2E1和CYP3A活性影響的研究.pdf

1、細(xì)胞色素P450（Cytochrome P450，CYP）是一類(lèi)含鐵的血紅素蛋白超家族，參與許多內(nèi)源、外源性化合物在生物體內(nèi)的氧化代謝，是藥理學(xué)、毒理學(xué)領(lǐng)域研究熱點(diǎn)，尤其對(duì)闡明藥物間的相互作用和指導(dǎo)臨床合理用藥有著非同尋常的意義。目前水產(chǎn)上藥物幾乎都是從獸藥或人用藥物直接移植而來(lái)，對(duì)CYP450酶系的研究也主要集中在人、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物（小鼠、大鼠）、家畜和家禽，有關(guān)漁藥對(duì)魚(yú)類(lèi)CYP450酶的研究尚不多見(jiàn)。 本研究分為三部分，第一部分用

2、探針?biāo)幬飫?dòng)力學(xué)方法評(píng)價(jià)磺胺甲基異噁唑（SMZ）、甘草和連翹對(duì)牙鲆CYP2E1活性的影響；第二部分從肝微粒體和藥動(dòng)學(xué)兩個(gè)方面分別測(cè)定甘草和連翹對(duì)牙鲆CYP3A活性的影響；第三部分是甘草和連翹對(duì)SMZ在牙鲆體內(nèi)殘留消除規(guī)律的影響。 1.磺胺甲基異噁唑（SMZ）、甘草和連翹對(duì)牙鲆CYP2E1活性的影響 以牙鲆為研究對(duì)象，采用隨機(jī)抽樣方法，分為對(duì)照組、SMZ組、甘草組和連翹組，分別口灌生理鹽水、SMZ、甘草和連翹，1次/d，連續(xù)

3、口灌6d，第7d時(shí)4組牙鲆同時(shí)一次性腹腔注射探針?biāo)幬锫冗蛏匙冢–ZX），分別于注射給藥后不同時(shí)間點(diǎn)采血。通過(guò)HPLC檢測(cè)CZX的血藥濃度，計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。 結(jié)果表明：CZX在4組牙鲆體內(nèi)代謝的藥時(shí)曲線均符合二室模型。甘草組和連翹組CZX的半衰期分別增加了31.1％（P<0.05）和79.9％（P<0.01）；SMZ組與對(duì)照組差異不顯著。與對(duì)照組比較，SMZ組藥時(shí)曲線下面積減少了27.7％，甘草組增加了28.60％（P<0.05）

4、，差異均顯著；連翹組增加了86.50％，差異極顯著（P<0.01）?？偳宄蔛MZ組增加了38.83％，連翹組減少了46.88％，均差異極顯著（P<0.01）；甘草組減少了21.22％，差異顯著（P<0.05）。說(shuō)明甘草和連翹對(duì)牙鲆CYP2E1的活性均具有明顯的抑制作用，且連翹的抑制作用高于甘草，SMZ對(duì)牙鲆CYP2E1的活性具有誘導(dǎo)作用，差異不顯著（P>0.05）。 2.甘草和連翹對(duì)牙鲆CYP3A活性的影響 將健康牙鲆

5、分為對(duì)照組、甘草組和連翹組，分別口灌給藥，1次/d×6d；3組于末次給藥24h后，采用直接測(cè)定（ERND）法和探針?biāo)幬铮ò北巾浚╅g接測(cè)定法進(jìn)行CYP3A酶活性測(cè)定。 結(jié)果表明：在肝微粒體水平上，甘草和連翹均可明顯增加ERND活性，分別增加了47.33％和67.82％（P<0.01）。與對(duì)照組比較，甘草組和連翹組內(nèi)探針?biāo)幬锇北巾堪胨テ诜謩e減少了4.51％（P>0.05）和36.8％（P<0.01）；藥時(shí)曲線下面積分別減少了8.28

6、％（P>0.05）和32.3％（P<0.01）；總清除率分別增加了5.63％（P>0.05）和99.3％（P<0.01）。說(shuō)明連翹對(duì)牙鲆CYP3A的活性具有極顯著誘導(dǎo)作用，甘草誘導(dǎo)不顯著。這與肝微體水平上測(cè)得甘草和連翹對(duì)牙鲆CYP3A有誘導(dǎo)作用的結(jié)果基本相吻合。 3.甘草和連翹對(duì)磺胺甲基異噁唑在牙鲆體內(nèi)消除規(guī)律的影響 將健康牙鲆隨機(jī)分為3組，對(duì)照組、甘草組、連翹組，分別口灌給藥1次/d×6d，第7天后3組牙鲆分別單次口灌