肉毒毒素在我國(guó)的中毒分布特征以及醫(yī)學(xué)應(yīng)用

1、<p>　　肉毒毒素在我國(guó)的中毒分布特征以及醫(yī)學(xué)應(yīng)用</p><p>　　摘要：肉毒毒素是肉毒桿菌產(chǎn)生的一種強(qiáng)致死性毒素。分析我國(guó)肉毒桿菌中毒病例報(bào)告數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，新疆是我國(guó)肉毒毒素中毒的高發(fā)地；隨著人口流動(dòng)性的增大，以往較少發(fā)生肉毒毒素中毒的地區(qū)也有中毒病例報(bào)告；肉毒毒素中毒與飲食習(xí)慣有很大關(guān)系，自制豆制品（包括臭豆腐、豆豉、豆瓣醬）是引起肉毒毒素中毒的主要原因。雖然肉毒毒素具有很強(qiáng)的致死毒性，但是其在醫(yī)

2、學(xué)上已經(jīng)表現(xiàn)出眾多的臨床應(yīng)用價(jià)值。 </p><p>　　關(guān)鍵詞：肉毒桿菌；肉毒毒素；中毒 </p><p>　　中圖分類號(hào)：R595文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A </p><p>　　The Distribution of Botulinus Toxin Poisoning in China and the Application of Botulinus Toxin in

3、Medical Science </p><p>　　Zhang yang1, Si bo2 </p><p>　　1 Food Testing Center, Jiangsu Production Quality Supervision and Inspection Institute, Nanjing City, Jiangsu Province, 210007, China <

4、/p><p>　　2 National Quality Supervision and Inspection Center of Liquor Products, Product&#160;Quality&#160;Supervising&#160;and&#160;Inspecting&#160;Institute&#160;of&#160;Suqian&am

5、p;#160;City, Suqian City, Jiangsu Province, 223800, China </p><p>　　Abstract: Botulinus toxin is a powerful lethal poison that produced by Clostridium botulinum. The analysis result based on the domestic bot

6、ulinus toxin poisoning shows that Xinjiang is the area where botulinus toxin poisoning occurred most frequently. As the population mobility rose, the areas that botulinus toxin poisoning rarely happen before also report

7、poisoning. Botulinus toxin poisoning takes a significant relationship to food habit. Homemade bean productions, including smelling bean curd,</p><p>　　Keywords: Clostridium botulinum; botulinus toxin; poison

8、 </p><p>　　新西蘭恒天然奶粉疑似受“肉毒桿菌”污染事件，是繼國(guó)產(chǎn)奶粉“三聚氰胺”事件后我國(guó)奶粉市場(chǎng)上的又一重大安全事件。肉毒桿菌屬于嚴(yán)格的厭氧革蘭氏陽(yáng)性梭狀芽孢桿菌，孳生于土壤內(nèi)，存在于家畜（如牛、羊、豬等）的糞便中，亦可附著于水果、蔬菜和谷物上。人們之所以對(duì)“肉毒桿菌”污染事件強(qiáng)烈關(guān)注，主要是因?yàn)槿舛緱U菌能夠產(chǎn)生致死能力極強(qiáng)的肉毒毒素。肉毒毒素是已知最劇烈的毒物之一，毒性比KCN（氰化鉀）強(qiáng)1000

9、0倍；1mg純化結(jié)晶的肉毒毒素能殺死2億只小鼠，對(duì)人的最小致死劑量為0.1μg[1]。肉毒毒素與典型的外毒素不同，它不是由活細(xì)菌釋放的，而是首先在細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生無(wú)毒的前體毒素，等待細(xì)菌死亡自溶后游離出來(lái)，經(jīng)腸道中的胰蛋白酶或細(xì)菌產(chǎn)生的蛋白酶激活后方始具有毒性。肉毒毒素對(duì)胃酸和消化酶的破壞具有極強(qiáng)的抵抗性。 </p><p>　　按照外毒素的抗原性不用，肉毒毒素可分為A~G等7型，其中C型又進(jìn)一步分為C1和C2兩種

10、。導(dǎo)致人類中毒的主要是A、B、E三種。肉毒毒素是一種嗜神經(jīng)霉素，毒力強(qiáng)大，其通過(guò)淋巴、血液循環(huán)到達(dá)神經(jīng)突觸，阻斷膽堿能神經(jīng)纖維的肌肉神經(jīng)傳遞，抑制乙酰膽堿的釋放，從而使肌肉發(fā)生延遲性癱瘓，輕者眼瞼下垂，重癥呼吸肌麻痹。由于肉毒毒素中毒屬于少發(fā)事件，且其中毒癥狀與眾多常見(jiàn)疾病相似，很容易造成誤診而延誤治療。中毒者如不及時(shí)診治，病死率很高。肉毒毒素的潛伏期一般6~36h，長(zhǎng)者8~10d。 </p><p>　　本文在

11、資料收集的基礎(chǔ)上，對(duì)國(guó)內(nèi)肉毒毒素中毒事件進(jìn)行了回顧，分析了肉毒毒素中毒在我國(guó)的分布特征、主要成因以及主要癥狀，并簡(jiǎn)單介紹了肉毒毒素在醫(yī)學(xué)上的臨床應(yīng)用。 </p><p><b>　　1 肉毒桿菌 </b></p><p>　　肉毒桿菌（學(xué)名：Clostridium botulinum）是一種致命病菌，屬于革蘭染色陽(yáng)性厭氧梭狀芽孢桿菌。肉毒桿菌可在發(fā)酵食物中繁殖并產(chǎn)生A

12、~G等7種具有不同抗原性的外毒素，即肉毒毒素（BTX）。7種外毒素中，常見(jiàn)的致病毒素主要是A、B和E三種，以A型的毒性最大。A型肉毒毒素（BTXA）是一種高分子量的蛋白質(zhì)，在堿性溶液中可分離為α成分的神經(jīng)毒素和β成分的血凝素。分離出來(lái)的神經(jīng)毒素可被蛋白水解酶分解成具有活性的雙鏈結(jié)構(gòu)（H鏈和L鏈），雙鏈間以共價(jià)的二硫鍵連接。其中H鏈有與靶細(xì)胞結(jié)合的功能，L鏈在結(jié)合的部位發(fā)揮特異的藥理作用。還原劑可將二硫鍵還原，使雙鏈徹底分離成兩個(gè)不具毒性

13、的毒素片段。 </p><p>　　肉毒毒素對(duì)胃酸和消化酶具有極強(qiáng)的抵抗性，所以其可以被胃腸道吸收，通過(guò)淋巴或血液循環(huán)到達(dá)神經(jīng)突觸和膽堿能神經(jīng)末梢，干擾和阻斷神經(jīng)肌肉接頭釋放乙酰膽堿，從而使肌肉麻痹。肉毒毒素對(duì)神經(jīng)末梢的作用機(jī)制如下[2]：（1）毒素結(jié)合于神經(jīng)末梢上的突觸前膜，目前知道結(jié)合的部位是在H鏈的C-末端；（2）然后為吸附性胞飲所內(nèi)轉(zhuǎn)，進(jìn)入胞質(zhì)溶膠。與膜上特異部位進(jìn)一步結(jié)合后，單獨(dú)或與膜在一起形成一種蛋白

14、的通道或蛋白載體，從而在膜內(nèi)（細(xì)胞內(nèi)）產(chǎn)生作用；（3）在靜止?fàn)顟B(tài)下，突觸前膜的陽(yáng)離子通道處于關(guān)閉狀態(tài)。當(dāng)膜被去極化時(shí)，陽(yáng)離子通道被打開(kāi)，鈣離子流人，鈣離子具有促進(jìn)突觸囊與神經(jīng)膜上特殊部位相融合，釋放乙酰膽堿的能力。肉毒毒素可阻塞該通道，從而干擾細(xì)胞外部鈣離子進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞和觸發(fā)胞吐現(xiàn)象的功能。 </p><p>　　2 我國(guó)肉毒毒素中毒的區(qū)域分布特征 </p><p>　　根據(jù)目前報(bào)道的肉毒

15、毒素中毒病例區(qū)域分布進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果（圖1）顯示，新疆是我國(guó)肉毒毒素中毒的高發(fā)區(qū)，在報(bào)告的592例肉毒毒素中毒病例中，有322例發(fā)生在新疆地區(qū)，約占病例總數(shù)的54.4%。羅建忠與徐文英對(duì)新疆地區(qū)肉毒毒素中毒的統(tǒng)計(jì)結(jié)果也表明，新疆地區(qū)是我國(guó)肉毒毒素中毒的高發(fā)區(qū)[3]。圖1還顯示，江蘇、浙江、廣東這些以往極少發(fā)生肉毒毒素中毒的省份也有中毒病例報(bào)告，這可能與人口流動(dòng)性增加有關(guān)，因?yàn)槿舛径舅刂卸九c居民的生活飲食習(xí)慣有很大關(guān)系。這一變化也說(shuō)明肉毒毒

16、素中毒相關(guān)知識(shí)的普及需要擴(kuò)大范圍，不能僅限于中毒事件的高發(fā)區(qū)。 </p><p>　　3 我國(guó)肉毒桿菌中毒的主要原因 </p><p>　　從目前報(bào)告的致毒原因（圖2）看，我國(guó)肉毒毒素中毒與飲食的關(guān)系極大，以食用家庭自制豆制品（包括臭豆腐、豆豉和豆瓣醬）導(dǎo)致中毒的比例最大。這是因?yàn)?，產(chǎn)生肉毒毒素的肉毒桿菌屬于嚴(yán)格的厭氧菌，制作臭豆腐、豆豉和豆瓣醬等的厭氧發(fā)酵過(guò)程為肉毒桿菌提供了良好的生活環(huán)

17、境，一旦制作原料受到肉毒桿菌污染，就可能導(dǎo)致豆制品的食用者中毒。 </p><p>　　圖1 我國(guó)肉毒毒素中毒區(qū)域分布特征 </p><p>　　圖2 我國(guó)肉毒毒素致毒原因統(tǒng)計(jì) </p><p>　　4 肉毒桿菌中毒的主要癥狀 </p><p>　　肉毒毒素是一種強(qiáng)致死的神經(jīng)毒素，可以通過(guò)消化道、呼吸道和眼部粘膜等部位進(jìn)入身體。進(jìn)入身體的肉毒

18、毒素一旦進(jìn)入血液或者淋巴循環(huán)，將很快到達(dá)神經(jīng)肌肉接頭處，并結(jié)合此處的受體進(jìn)入突觸前膜的神經(jīng)細(xì)胞，導(dǎo)致乙酰膽堿釋放障礙。 </p><p>　　肉毒毒素中毒與一般食物中毒不同的是其消化道癥狀（如惡心、嘔吐、腹痛等）多不明顯，而是以肌無(wú)力癥狀為主（表1）。典型的肉毒中毒臨床癥狀包括視物模糊、復(fù)視、頭暈、頭痛、眼瞼下垂、吞咽困難、瞳孔擴(kuò)大等。如果不能及時(shí)得到救治，將會(huì)出現(xiàn)明顯的四肢軟癱，呼吸肌麻痹進(jìn)而導(dǎo)致明顯呼吸困難，

19、最終導(dǎo)致死亡。 </p><p>　　肉毒毒素中毒的致死性極高，一方面是因?yàn)槠涠拘詮?qiáng)，另一方面是因?yàn)槿舛径舅刂卸緦儆谏侔l(fā)性中毒疾病，且身體癥狀容易與一些常見(jiàn)疾病混淆，比如神經(jīng)系統(tǒng)癥狀易誤診為格林-巴利綜合征、重癥肌無(wú)力、腦血管病等，頭暈、乏力、咽痛等易誤診為急性上呼吸道感染，腹瀉、腹痛、嘔吐等易誤診為急性胃腸炎，很容易造成中毒者前期被誤診，從而錯(cuò)過(guò)搶救的最佳時(shí)機(jī)。 </p><p>　　表

20、1 肉毒毒素中毒癥狀 </p><p>　　癥狀 病例人數(shù) 癥狀 病例人數(shù) </p><p>　　乏力 280 呼吸麻痹 20 </p><p>　　視物模糊 264 發(fā)音困難 19 </p><p>　　復(fù)視 260 頑固性便秘 16 </p><p>　　頭暈 251 胸悶 14 </p><p

21、>　　頭痛 239 咽部干痛 11 </p><p>　　眼瞼下垂 210 舌根硬 9 </p><p>　　吞咽困難 151 氣短 8 </p><p>　　瞳孔擴(kuò)大 112 全身無(wú)力 7 </p><p>　　抬頭無(wú)力（困難） 106 憋氣 7 </p><p>　　聲音嘶啞 104 球結(jié)膜充血 7 <

22、/p><p>　　張口困難 97 雙下肢發(fā)軟（無(wú)力） 7 </p><p>　　睜眼困難 93 咽部異物感 6 </p><p>　　光反應(yīng)遲鈍 91 肢體麻木 5 </p><p>　　食欲不振 83 無(wú)自主呼吸 5 </p><p>　　嗆咳 80 全身肌肉麻痹 5 </p><p>　　言語(yǔ)不

23、清 78 胃脹 5 </p><p>　　呼吸困難 76 胃痛 5 </p><p>　　伸舌困難 68 眼球調(diào)節(jié)功能減退或消失 4 </p><p>　　惡心 53 斜視 4 </p><p>　　語(yǔ)言障礙 47 張口無(wú)力 3 </p><p>　　腹脹 46 眼外肌運(yùn)動(dòng)無(wú)力 3 </p><p&

24、gt;　　頭昏 44 瞳孔兩側(cè)不等大 2 </p><p>　　嘔吐 42 眼干 2 </p><p>　　咀嚼困難 41 肢體輕癱 2 </p><p>　　腹痛 37 排尿困難 2 </p><p>　　腹瀉 37 咳嗽 1 </p><p>　　口干 36 發(fā)熱 1 </p><p>　　

25、四肢乏力 23 心慌 1 </p><p>　　肉毒毒素中毒的自然恢復(fù)需要神經(jīng)肌肉接頭處囊泡釋放蛋白重新合成，緩慢恢復(fù)神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)。受攝入毒素的量和毒素類型有關(guān)，中毒者的恢復(fù)時(shí)間需要數(shù)周甚至數(shù)月，A型毒素常常比B和E型毒素需要更長(zhǎng)的恢復(fù)期，因此致死性更強(qiáng)。根據(jù)我國(guó)報(bào)告的確認(rèn)致毒毒素類型的病例進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果（圖3）表明，我國(guó)肉毒毒素中毒以A型為主，占統(tǒng)計(jì)樣本的60%，其次是B型，占29%。由于A型毒素的毒性最高，因

26、此需要給予更多的關(guān)注。 </p><p>　　圖3 我國(guó)致毒肉毒毒素類型的分布 </p><p>　　5肉毒毒素在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用 </p><p>　　在肉毒毒素致毒原因的統(tǒng)計(jì)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，有一例病例是由于注射肉毒毒素去除腋臭而導(dǎo)致的。肉毒毒素首次用于醫(yī)學(xué)治療是在1979年，隨著研究的深入，肉毒毒素不僅在醫(yī)學(xué)美容界有廣泛應(yīng)用[4-8]，目前還在應(yīng)用于很多疾病的臨床治療。

27、表2為肉毒毒素在疾病治療上的臨床應(yīng)用統(tǒng)計(jì)。統(tǒng)計(jì)資料還表明，雖然肉毒毒素具有7種類型，但是目前以A毒素在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用最多，B型毒素的應(yīng)用較少，而E型毒素的醫(yī)學(xué)應(yīng)用尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。 </p><p>　　表2 肉毒毒素在疾病治療上的臨床應(yīng)用 </p><p>　　病癥名稱 報(bào)道人員 病例數(shù) 有效率 </p><p>　　術(shù)后和外傷性腮腺瘺 任康雄，等 術(shù)后和外傷各1例

28、100% </p><p>　　Meige綜合癥 張玲如，等 12例 100% </p><p>　　皮膚除皺 張育華，等 108例 99% </p><p>　　賁門(mén)失遲緩 劉慶森，等 165例 </p><p>　　小兒腦癱 徐慶玲，等 62例 </p><p><b>　　多汗癥 虞瑞堯 </b&

29、gt;</p><p>　　腦卒中肢體痙攣 余明，等 65 </p><p>　　偏頭痛與緊張性頭痛 胡悅育，等 30 </p><p>　　流涎 鄭嬋娟 44 </p><p>　　原發(fā)性眼瞼痙攣 黃光，等 100% </p><p>　　痙攣性斜頸 張為西，等 23 </p><p>　　痙

30、攣性構(gòu)音障礙 胡興越，等 </p><p>　　偏側(cè)面肌痙攣 黃光，等 290 完全緩解率83.8% </p><p>　　明顯緩解率15.2% </p><p>　　外展神經(jīng)麻痹 吳曉 89 </p><p>　　急性脊髓前角灰質(zhì)炎后遺癥 鄧宗光，等 15 100% </p><p>　　頭頸震顫和手顫 Jankov

31、ic, 等 51 67% </p><p>　　老年帶狀皰疹后頑固神經(jīng)痛 馮柏秋 30 28例有效 </p><p>　　眼科疾病 阿拉騰其木格等 </p><p>　　口腔頜面外科 范海東 </p><p>　　間質(zhì)性膀胱炎 姚友生等 58 </p><p><b>　　6結(jié)論 </b><

32、/p><p>　　肉毒毒素是肉毒桿菌產(chǎn)生的一種強(qiáng)致死性毒素。文章在我國(guó)肉毒桿菌中毒病例報(bào)告數(shù)據(jù)分析的基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，新疆是我國(guó)肉毒毒素中毒的高發(fā)地；隨著人口流動(dòng)性的增大，以往較少發(fā)生肉毒毒素中毒的地區(qū)也可能發(fā)生肉毒毒素中毒事件；肉毒毒素中毒與飲食習(xí)慣有很大關(guān)系，自制豆制品（包括臭豆腐、豆豉、豆瓣醬）是引起肉毒毒素中毒的主要原因。 </p><p>　　資料調(diào)研過(guò)程中還發(fā)現(xiàn)，雖然肉毒毒素具有很強(qiáng)的致

33、死毒性，但是其在醫(yī)學(xué)上已經(jīng)表現(xiàn)出眾多的臨床應(yīng)用價(jià)值，尤其是毒性最強(qiáng)的A型肉毒毒素，其臨床應(yīng)用的范圍最廣。 </p><p><b>　　參考文獻(xiàn)： </b></p><p>　　[1] 江 揚(yáng), 熊曉輝, 熊 強(qiáng). 肉毒毒素的應(yīng)用現(xiàn)狀[J]. 化工縱橫, 2003, 17(5):9-12. </p><p>　　[2] 吳 曉. 生物制劑肉毒毒

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