氯噻酮低效利尿藥

1、第二十四章 利尿藥與脫水藥,第一節(jié) 利 尿 藥 diuretics 作用于腎臟：腎小管 促進(jìn)水和電解質(zhì)（Na+）排泄,治療:各種原因水腫和某些非水腫性疾病,分 類1.碳酸酐酶抑制藥 作用于近曲小管 代表藥：乙酰唑胺2.滲透性利尿藥 髓袢及腎小管其他部位 甘露醇3.高效利尿藥（high effic

2、acy diuretics） 髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部 呋塞米、布美他尼4.中效利尿藥（moderate efficacy diuretics） 髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管近端 噻嗪類、氯噻酮 5. 低效利尿藥（low efficacy diuretics） 遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管 螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶、阿米洛利,一、利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ),（一 ）腎小球?yàn)V過(guò) 濾過(guò)形成原尿180L,終尿

3、1~2L。99%重吸收。 藥物：強(qiáng)心苷、氨茶堿、多巴胺等，增加 心肌收縮性、增加腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率使 原尿增加， 但球-管平衡機(jī)制，終尿不明顯 增多。利尿作用很弱。,,1.近曲小管 60~70% Na+重吸收，吸收方式： A.Na+泵（ Na+ -K+-ATPase ） 將Na+從腎小管細(xì)胞移入組織間液 ，進(jìn)入間質(zhì)。 B.將管腔液中的Na+移入腎小管細(xì)胞內(nèi)（ Na+- H+ exchan

4、ger） H2O+CO2 H2CO3 H++HCO3-,（二 ）腎小管的重吸收,2.髓袢升支粗段：吸收原尿中30%～35%的Na+吸收方式：A.Na+-K+-2Cl- 協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體將2個(gè)Cl-，1個(gè)Na+和1個(gè)K+同向轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞B. Na+ - K+ -ATP酶將胞內(nèi)Na+泵入組織間液 高效利尿藥呋塞米使腎

5、的稀釋和濃縮功能降低,,,,,ATP,,,,腎小管細(xì)胞,管腔,管周,Na+,,,,2Cl-,Na+,K+,K+,,,K+,2Cl-,,K+,Na+,,2Cl-,,髓袢升支粗段Na+- K+-2CI-同向轉(zhuǎn)運(yùn)體,2Cl-,Na+,,Ca2+,Mg2+,Ca2+,Mg2+,3.遠(yuǎn)曲小管和集合管 吸收原尿Na+約10%～15% A.遠(yuǎn)曲小管近端（吸收原尿Na+約10% ） 吸收方式： Na+-Cl- 協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體：噻嗪類

6、利尿藥B.遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管（吸收原尿Na+約5% ） 吸收方式： Na+ - H+交換 Na+ - K+交換 醛固酮調(diào)節(jié) 留K+利尿藥：螺內(nèi)酯、氨苯蝶啶 抗醛固酮的調(diào)節(jié)功能或直接抑制K+-Na+交換，造成排Na+留K+而致利尿,,,Na+- K+-2CI-,Na+- K+-2CI-,Na+ H+,Na+,Na+Cl-,Na+,,,,,,,H2O,1,2,,,,,,,,Mg2+,Ca

7、2+,K+,,,,,,,Ca2+PTH,3,,4,4,+醛固酮,,H2O+ADH,H+,K+,,,皮質(zhì)部,髓質(zhì)部,腎小球,髓袢,近曲小管,遠(yuǎn)曲小管,集合管,二、常用利尿藥（一）袢利尿藥(高效能利尿藥) 呋 塞 米 furosemide (速尿、呋喃苯胺酸) 依他尼酸 etacrynic acid ( 利尿酸) 布美他尼 bumetanide (丁苯氧酸),藥理作用與機(jī)制

8、 1.利尿作用 作用部位:髓袢升支粗段，選擇性抑制NaCl的再吸收 作用機(jī)制:抑制 Na+-K+-2Cl- 協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn) 特點(diǎn): （1）作用強(qiáng)大、迅速而短暫 （2）Na＋、K＋、Cl－排出增多，易引起低血鉀及低氯堿血癥。2.促進(jìn)腎臟前列腺素的合成3.擴(kuò)張腎血管，增加腎血流 (可能抑制PG分解酶，PGE2↑),呋塞米與髓袢升支粗段

9、Na+-K+-2Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)可逆性結(jié)合，抑制其轉(zhuǎn)運(yùn)能力，使NaCl重吸收減少，降低腎臟的稀釋-濃縮功能，從而產(chǎn)生迅速而強(qiáng)大的利尿作用。,,,,,,,K+,K+,Na+,2Cl–,Ca2+,Na+,Mg2+,Cl–,,,,K+,Na+,2Cl–,,同向轉(zhuǎn)運(yùn)體,,鈉泵,,,,,,,髓袢升支粗段皮質(zhì)部及髓質(zhì)部,,,,,此段為腎臟的稀釋功能,袢利尿藥,臨床應(yīng)用,1、急性肺水腫及腦水腫2、嚴(yán)重水腫3、急慢性腎衰竭4、高鈣血癥5、加

10、速某些毒物的排泄,1、急性肺水腫及腦水腫,治療急性肺水腫的機(jī)制：①擴(kuò)張血管→外周血管阻力↓→心臟負(fù)荷↓； ②強(qiáng)大的利尿作用→血容量↓→回心血量↓ → 左室舒張末期壓力↓。治療腦水腫的機(jī)制: 利尿→血液濃縮→血漿滲透壓↑→有利于消除腦水腫。,2、嚴(yán)重水腫對(duì)各類水腫均有效，主要用于嚴(yán)重水腫、頑固性水腫。,3、急慢性腎衰竭,機(jī)制：（1）利尿→沖洗阻塞的腎小管，使其不致塌陷、萎縮、壞死。 （2）擴(kuò)張腎血管→改善腎血流

11、→腎小球?yàn)V過(guò)率↑→ 尿量↑ 。,4、高鈣血癥 抑制鈣的重吸收，降低血鈣。 用來(lái)治療高鈣血癥時(shí)須聯(lián)用等滲鹽溶液以防血容量下降過(guò)快。,5、加速某些毒物的排泄,強(qiáng)迫利尿：（1）大量輸液 （2）靜注高效利尿藥 尿量達(dá)5升/日以上 → 加速毒物排泄。,,【不良反應(yīng)】 1.水和電解質(zhì)紊亂　 長(zhǎng)期用藥、利尿過(guò)度可引起低血容量、低血鈉、低血鉀（最為常見(jiàn)，應(yīng)注意及時(shí)補(bǔ)鉀。加服留鉀利尿藥有一定

12、預(yù)防作用）及低血鎂、低氯性堿中毒。 2.耳毒性　 表現(xiàn)：眩暈、耳鳴、聽(tīng)力下降、暫時(shí)性耳聾，甚至永久性耳聾。 腎功能減退和大劑量靜脈注射時(shí)易發(fā)生，應(yīng)避免與有耳毒性的氨基苷類抗生素合用。 機(jī)制：內(nèi)耳淋巴液電解質(zhì)成分改變,損傷耳蝸管基底膜細(xì)胞。,3.胃腸道反應(yīng)　 惡心、嘔吐、上腹不適及腹瀉； 大劑量可致胃腸道出血（口服或靜脈注射均可發(fā)生）。4.高尿酸血癥 可誘發(fā)痛風(fēng)。　5.其它　 過(guò)敏

13、反應(yīng)：偶可引起皮疹，偶致骨髓抑制。,其他高效利尿藥的特點(diǎn),布美他尼（bumetanide，丁苯氧酸） 特點(diǎn)：1、作用：較呋塞咪強(qiáng)50倍；是目前最強(qiáng)的利尿藥2、應(yīng)用：作為呋塞咪的代用品，用于各種頑固性水腫、急性肺水腫以及急、慢性腎衰竭的患者。3、不良反應(yīng)：同呋塞咪。排鉀作用小于呋塞咪，耳毒性發(fā)生率低。 依他尼酸 (etacrynic acid 利尿酸) 特點(diǎn): 1、易引起耳毒 2、

14、過(guò)敏反應(yīng)少,(二) 中效能利尿藥噻嗪類利尿藥：利尿藥、降壓藥 效價(jià)強(qiáng)度 氯噻嗪<氫氯噻嗪<氫氟噻嗪< 芐氟噻嗪<環(huán)戊噻嗪氯噻酮：(氯酞酮 chlortalidon）無(wú)噻嗪環(huán),【藥理作用】 1.利尿作用 作用部位—遠(yuǎn)曲小管近端（髓袢升支粗段皮質(zhì)部） 作用機(jī)制—作用于髓袢升支粗段皮質(zhì)部的遠(yuǎn)曲小管起始部，抑制Na+-Cl-共同轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，使NaCl重吸

15、收減少，可降低腎臟的稀釋功能。 特點(diǎn)： （1）作用溫和而持久； （2）尿中K＋、Mg2＋及HCO3－排出增多。故氫氯噻嗪長(zhǎng)期或大量用藥可引起低鉀血癥、低鎂血癥； （3）可減少尿酸排泄。,,,,,,,K+,K+,Na+,Cl–,Na+,Cl–,,,K+,Na+,Cl–,,同向轉(zhuǎn)運(yùn)體,,鈉泵,,,,,,K+,,,噻嗪類利尿藥,遠(yuǎn)曲小管近端,Na+,Na+,,,,Ca2+,Ca2+,,,C

16、a2+,,2.降壓作用　 機(jī)制：（1）用藥初期： 利尿作用→血容量↓→血壓↓ ；（2）長(zhǎng)期用藥： 排鈉→血管上皮細(xì)胞〔Na+〕↓→血管對(duì)兒茶酚胺的敏感性↓→血管張力↓→血壓↓ 。,3.抗利尿作用　 可使尿崩癥患者尿量明顯減少。 機(jī)制： （1）抑制磷酸二酯酶 →增加遠(yuǎn)曲小管和集合管上皮細(xì)胞內(nèi)〔cAMP〕 →遠(yuǎn)曲小管和集合管對(duì)水的通透性↑→水重吸收↑； （2） Na＋、Cl－排出↑→血

17、漿滲透壓↓→減輕病人渴感→減少飲水量→尿量↓。,【臨床應(yīng)用】1.輕、中度水腫　 用于各類輕、中度水腫。 （1）輕、中度心性水腫：首選。 （2）腎性水腫：療效與腎功能有關(guān)，腎功能不良者療效差。2.高血壓　 可單用或與其他降壓藥合用，治療輕、中度高血壓。3.尿崩癥　 輕癥效果好，重癥療效差。高尿鈣腎結(jié)石。,【臨 床 應(yīng) 用】,1.水腫 2.高血壓病 可單用或與其他降

18、壓藥合用，治療輕、中度高血壓。 3. 其他 尿崩癥 特發(fā)性高尿鈣伴有腎結(jié)石者,（1）輕中度心性水腫（2）腎性水腫 急、慢性腎炎酌情選用（3）肝性水腫 與留鉀利尿藥合用,腎性尿崩癥 最常用噻嗪類利尿藥，用藥兩天后排出大量鈉后見(jiàn)效，用藥期間限制攝鈉可增強(qiáng)療效。 藥物誘導(dǎo)的尿崩癥 常發(fā)生于鋰鹽治療躁狂-抑郁癥時(shí)。 垂體尿崩癥 常用加壓

19、素治療，無(wú)效時(shí)可用噻嗪類,增強(qiáng)遠(yuǎn)曲小管對(duì)Ca2+的再吸收。 使正常人、原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)及高尿鈣患者尿鈣的排出量顯著降低，用于防止鈣結(jié)石的形成。,【不良反應(yīng)】1.電解質(zhì)紊亂　長(zhǎng)期用藥可引起低血鉀、低血鎂及低氯堿血癥。2.代謝異常　 （1）血糖升高 （可能因抑制胰島素的釋放） 糖尿病患者慎用。 （2）高脂血癥 甘油三酯及LDL增加，HDL減少，高脂血癥者不宜使用。,3.高尿酸血癥　 原因：競(jìng)

20、爭(zhēng)性抑制尿酸從腎小管分泌所致，痛風(fēng)者慎用。4. 過(guò)敏反應(yīng)　 偶有過(guò)敏性皮炎、粒細(xì)胞減少、血小板減少等過(guò)敏反應(yīng)。,螺內(nèi)酯（spironolactone) 安體舒通 antisterone） 是人工合成的抗醛固酮藥【藥理作用】 作用部位——遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管。 作用機(jī)制——化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，競(jìng)爭(zhēng)性拮抗醛固酮受體，產(chǎn)生與醛固酮相反的作用（排Na+留K+的利尿作用）。,(

21、三) 低效能利尿藥(保鉀利尿藥),Na+,,Na+,K+,K+,,ATP酶,管腔,,,K+,Na+,,,,,,,,Na+,H+,作用特點(diǎn) （1）作用弱； （2）起效慢（口服后1天起效，2－4天達(dá)高峰）； （3）作用持久（停藥后可持續(xù)5－6天）； （4）作用的發(fā)揮依賴于體內(nèi)醛固酮的存在。,【臨床應(yīng)用】 較少單用 1、與醛固酮增多有關(guān)的頑固性水腫；與噻嗪類利尿藥合用 2、充血性心力衰竭

22、【不良反應(yīng)】其毒性較低 1、消化道反應(yīng)。頭痛、困倦、精神錯(cuò)亂。 2、久用可致高血鉀。 3、性激素樣副作用：如男性乳房發(fā)育、女性多毛、月經(jīng)不調(diào)等，停藥后可消失。 【禁忌癥】 腎功能不全及血鉀過(guò)高者。,氨苯蝶啶和阿米洛利 【藥理作用】 作用部位——遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管. 作用機(jī)制——阻滯Na+通道 , 抑制Na+-K+交換, 抑制Na+的重吸收和K

23、+的分泌. 【臨床應(yīng)用】與排鉀利尿藥合用治頑固性水腫 肝硬化腹水，嚴(yán)重水腫 。 【不良反應(yīng)及禁忌癥】 1、高鉀血癥 ，禁與螺內(nèi)酯合用； 2、抑制二氫葉酸還原酶，致葉酸缺乏，引起巨幼紅細(xì)胞性貧血。,第二節(jié) 脫水藥（dehydrant agents）滲透性利尿藥（osmotic diuretics）特點(diǎn)①注射后不易通過(guò)毛細(xì)血管進(jìn)入組織②易經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)③不易被腎小管再吸收

24、④在體內(nèi)不被代謝,甘露醇（mannitol）臨床用其20%的高滲溶液【藥理作用與臨床應(yīng)用】1．脫水作用 靜注 腦水腫、降低顱內(nèi)壓及急性青光眼的首選藥2．利尿作用 靜注 稀釋血液而增加循環(huán)血容量及腎小球?yàn)V過(guò)率；降低髓質(zhì) 高滲區(qū)的滲透壓；擴(kuò)張腎血管、增加腎髓質(zhì)血流量 預(yù)防急性腎功能衰竭：早期,【不良反應(yīng)】注射過(guò)快：一過(guò)性頭痛、眩暈和視力模糊心功能不全及活動(dòng)性顱內(nèi)出血:禁用,高滲葡萄糖（h