從指南和循證探討早期

1、帕金森病的主要運動發(fā)生時間和頻率,Connolly BS, Lang AE. JAMA. 2014;311(16):1670-83.,早期PD非運動癥狀發(fā)生時間和頻率,* REM 睡眠中肌肉失張力或肢體亂動和傷人、自傷,Connolly BS, Lang AE. JAMA. 2014;311(16):1670-83.,我們應(yīng)在何時開始治療帕金森??？,早期—疾病進(jìn)展的關(guān)鍵時期,臨床和影像學(xué)數(shù)據(jù)均表明，診斷后早期是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵時期,Sho

2、ulson et al. Ann Neurol 2002, 51: 604-612.Parkinson Study Group. Ann Neurol. 1996 Jul;40(1):99-107.Shults CW, et al. Arch Neurol. 2002 Oct;59(10):1541-50.Parkinson Study Group. Arch Neurol. 2002 De

3、c;59(12):1937-43.Fahn et al. N Engl J Med. 2004 Dec 9;351(24):2498-508.Olanow et al. Lancet Neurol. 2006 Dec;5(12):1013-20.,未治療患者,相比未治療者，左旋多巴長期治療顯著減少PD相關(guān)致殘率和致死率,1-5年,6-10年,11-15年,嚴(yán)重致殘率和病死率(%),隨訪時間,M

4、aier Hoehn MM. J Neural Transm Suppl,1983, 19:253-264.,早期應(yīng)用左旋多巴治療15年，顯著減少PD患者病死率,Diamond SG, Markham CH, Hoehn MM, et al. Ann Neurol,1987,22:8-12.,PD-LIFE：正在進(jìn)行的多中心前瞻性研究,未接受治療的患者生活質(zhì)量明顯比接受治療患者差,Grosset D, et al. J Neurol

5、Neurosurg Psychiatry. 2007 May;78(5):465-9.,N=198,早期帕金森病的治療,診斷后早期是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵時期一旦早期診斷，即應(yīng)盡早開始治療,帕金森病治療用藥原則,治療達(dá)到的目標(biāo)有效改善癥狀提高工作能力提高生活質(zhì)量,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組. 中華神經(jīng)科雜志. 2014;47(6):1-6.,,中國帕金森病治療指南（第三版）,早期PD起始治療藥物評價,中華醫(yī)學(xué)

6、會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組. 中華神經(jīng)科雜志. 2014;47(6):1-6.Ferreira JJ, et al. Eur J Neurol. 2013 Jan;20(1):5-15.Connolly BS, Lang AE. JAMA. 2014;311(16):1670-83.Marder K, et al. Ann Neurol 2003;54:507–13.,*50歲為劃分早發(fā)型和晚發(fā)型患者的年齡界限4,,金剛

7、烷胺抗膽堿能藥,β-阻斷劑,DR激動劑,MAOBIsCOMTIs,復(fù)方左旋多巴,對PD運動癥狀L-dopa有效級別最高,優(yōu)于其他抗PD藥物,PD運動癥狀藥物治療評價,,,,,,Connolly BS, Lang AE. JAMA. 2014;311(16):1670-83.,有效級別（1-5，1代表最有效，5代表效果最差）,該綜述搜尋了PubMed 1985年1月~2014年2月所有英文以人為研究對象的PD藥物治療文獻(xiàn)以及Coch

8、rane圖書館的所有數(shù)據(jù)，并依據(jù)AAN指南證據(jù)級別和每個課題最高質(zhì)量證據(jù)對文獻(xiàn)進(jìn)行了分級（ClassⅠ~Ⅳ, I和II級證據(jù)為RCT研究，III級證據(jù)為其他的對照研究，Ⅳ級為其他研究），并使用AAN指南標(biāo)準(zhǔn)對推薦意見進(jìn)行分級。,2014JAMA 帕金森病藥物治療綜述,對于早期未治療PD的推薦左旋多巴是癥狀控制最有效的藥物（A級推薦）,,2013年 EFENS 指南,EFENS指南推薦L-dopa是PD癥狀控制最有效的藥物,Ferre

9、ira JJ, et al. Eur J Neurol. 2013 Jan;20(1):5-15.,,Zhanget al. BMC Research Notes2014,7:65.,2006年12月-2007年5月中國4個地區(qū)901例帕金森病患者，對PD臨床特點、藥物應(yīng)用、運動并發(fā)癥進(jìn)行大規(guī)模的橫斷面調(diào)查?；颊吣挲g在30-88歲間，病程時間中位數(shù)50個月，多數(shù)患者（81.8%）使用左旋多巴，LD/DCI劑量中位數(shù)為375mg/d， 平

10、均使用時間為29.5個月。延遲啟用L-dopa/DCI（>12個月）并不能降低異動癥或運動并發(fā)癥的發(fā)生；與非左旋多巴起始治療的帕金森病患者相比，左旋多巴 (OR 0.46; 95% CI 0.22-0.95) 或左旋多巴合并其它藥物 (OR 0.41; 95% CI 0.19-0.87) 起始治療的患者其異動癥要少。,早期小劑量L-Dopa起始治療不增加異動癥發(fā)生,,,早期小劑量L-Dopa起始治療不增加異動癥發(fā)生,左旋多巴

11、劑量<400mg/d時，異動癥發(fā)生風(fēng)險最低,745例PD患者根據(jù)左旋多巴使用劑量分成4組，觀察患者異動癥的發(fā)生情況。結(jié)果顯示，左旋多巴劑量<400mg/d時，異動癥發(fā)生風(fēng)險最低。,Warren Olanow C. Mov Disord. 2013 Jul;28(8):1064-71.,組1,<400mg/d;,早期PD患者L-dopa起始治療，長期獲益良好,結(jié)果：接受左旋多巴治療的患者平均 PDQ-39 評分相較于非

12、左旋多巴治療高1.8分（ p=0.005 ），平均 EQ-5D 評分較非左旋多巴治療組高0.03分（P= 0.0002 ）結(jié)論：早期PD患者L-dopa起始長期治療，顯著改善患者生活質(zhì)量。,實用性、開放標(biāo)簽、隨機研究1620例英國新診斷的PD患者左旋多巴治療組(n=528)，劑量347 mg~ 531 mg/d非左旋多巴治療(DR激動劑組，n=632，劑量96 mg/d~ 526 mg/d；MAOBI組，n=460，劑量131

13、mg/d~ 489 mg/d)隨訪7年，中位隨訪3年,Lancet. 2014 Jun 10. pii: S0140-6736(14)60683-8.,PDQ-39：帕金森病生活質(zhì)量問卷,EQ-5D： 歐洲五維健康量表,早期起始L-dopa治療，患者因副反應(yīng)和療效不足而停藥的比例更低，長期治療依從性更佳,左旋多巴組更少患者停止治療,上述同一研究中，就依從性而言，相比左旋多巴（7%）治療，使用DR激動劑（50%）和MAOBI（

14、72%）治療的患者停藥可能性更大，p<0·0001。相比左旋多巴治療528例的11例（2%），使用DR激動劑治療632例的179例（28%），使用MAO-Bi治療460例的103例（23%）因為副作用停藥的比例更大，p<0·0001。相比左旋多巴治療528例的5例（1%），使用DR激動劑治療632例的35例（6%），使用MAO-Bi治療460例的78例（17%）因為療效不足的比例更大，p<0&#

15、183;0001,Lancet. 2014 Jun 10. pii: S0140-6736(14)60683-8.,左旋多巴組因副反應(yīng)和療效不足停藥的概率更低,患者停止治療百分比,患者停藥百分比,*副作用主要為心理、睡眠障礙和胃腸道紊亂,左旋多巴治療改善患者認(rèn)知功能,Neurodegener Dis. 2013;11(2):102-11.,正常組左旋多巴組對照PD組DR組,刺激-反應(yīng)學(xué)習(xí)評估結(jié)果,工作記憶評估結(jié)果,正確率,正確率,

16、Block計數(shù),Block計數(shù),該研究納入了1988~2010年間32篇研究左旋多巴或多巴胺受體激動劑的認(rèn)知功能影響文獻(xiàn)，研究對象包括PD患者、卒中患者、健康人群以及動物模型等，用藥方式包括單藥治療或LD和DR激動劑聯(lián)合治療。通過使用基底神經(jīng)節(jié)（BG）和前額葉皮層（PFC）多巴胺計算機模型來探尋左旋多巴和DR激動劑對患者認(rèn)知功能的影響及機制。結(jié)果顯示，左旋多巴可明顯改善患者刺激-反應(yīng)學(xué)習(xí)和工作記憶功能，而DR激動劑使刺激-反應(yīng)學(xué)習(xí)功能

17、惡化，不改善患者工作記憶功能。,司來吉蘭起始治療早期患者，隨疾病進(jìn)展需要加用L-dopa治療,Kaplan-Meier模型,須啟用左旋多巴患者概率,隨機化后時間,該隨機對照研究納入800例未治療早期PD患者（Hoehn&Yahr1~2)，隨機使用安慰劑、維生素E+安慰劑、司來吉蘭+安慰劑、司來吉蘭+維生素E治療，隨訪時間14±6個月，研究的終點是研究者根據(jù)UPDRS評分決定是否加用L-dopa治療。根據(jù)Kaplan

18、-Meier模型分析顯示，司來吉蘭需加用L-dopa治療的中位數(shù)時間為719天。,Parkinson Study Group.N Engl J Med. 1993 Jan 21;328(3):176-83.,DA起始治療早期PD患者，隨疾病進(jìn)展需要加用L-dopa治療,CALM-PD1: 普拉克索 vs 左旋多巴,0562: 羅匹尼羅 vs 左旋多巴,CALM-PD：多中心、平行組、雙盲、隨機對照研究納入301例需多巴胺能治療的早期

19、失能PD患者，隨機使用普拉克索或左旋多巴-卡比多巴進(jìn)行起始治療，普拉克索組按需添加左旋多巴控制癥狀。056試驗：前瞻性隨機雙盲研究研究共納入268例早期PD患者，隨機使用羅匹尼羅或左旋多巴控制癥狀，羅匹尼羅組按需加用LD。隨訪時間為期5年。,4年隨訪期間普拉克索起始治療組72%患者需要加用左旋多巴,5年隨訪期間羅匹尼羅起始治療組66%患者需要加用左旋多巴,Parkinson Study Group. JAMA 2000; 28

20、4: 1931-1938Rascol O, et al. N Engl J Med. 2000; 342(20):1484–1491.,非LD治療患者換用或加用LD為常用臨床治療手段,,,,2013年 EFENS 指南,對未用多巴胺能治療的患者如果患者初始用MAO-Bi 和/或抗膽堿能藥物治療，在疾病進(jìn)展到上述藥物治療無效時，須加用左旋多巴或多巴胺受體激動劑治療（GPP）,聯(lián)合治療添加左旋多巴與其他抗PD藥物聯(lián)合治療是常用的改善癥

21、狀控制手段（GPP）,Ferreira JJ, et al. Eur J Neurol. 2013 Jan;20(1):5-15.,,晚期帕金森病的非運動癥狀發(fā)生時間和頻率,Connolly BS, Lang AE. JAMA. 2014;311(16):1670-83.,L-Dopa治療后長期癥狀群發(fā)生時間和發(fā)生率,注：1. 病理性賭博和購物，性功能亢進(jìn)、多食。2. 過量應(yīng)用多巴按類藥物（L-Dopa、阿樸嗎啡）表現(xiàn)。,Connol

22、ly BS, Lang AE. JAMA. 2014;311(16):1670-83.,基于治療目標(biāo)和個體化需求選擇左旋多巴起始治療,對于早發(fā)型早期患者，若因特殊工作之需，力求顯著改善運動癥狀，或出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，可首選復(fù)方左旋多巴。對于晚發(fā)型或有伴智能減退的早期患者，一般首選復(fù)方左旋多巴治療。,2014年中國帕金森病治療指南1,1、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運動障礙學(xué)組. 中華神經(jīng)科雜志. 2014;47(6):1-6.,20