從指南變遷看her陽(yáng)性早期乳腺癌規(guī)范診療王永勝

1、從指南變遷看HER2陽(yáng)性早期乳腺癌診療規(guī)范,王永勝,P-HER-2016.02-023 Valid Until 2018.02,本資料僅代表個(gè)人觀點(diǎn)，旨在促進(jìn)學(xué)術(shù)信息的溝通和交流。處方請(qǐng)參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書(shū)。僅供醫(yī)療衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人士參考。,主要內(nèi)容,從HER2被發(fā)現(xiàn)到指南推薦HER2檢測(cè)的指南變遷HER2陽(yáng)性早期乳腺癌治療的指南變遷目前國(guó)內(nèi)診治現(xiàn)狀及展望,主要內(nèi)容,從HER2被發(fā)現(xiàn)到指南推薦HER2檢測(cè)的指南

2、變遷HER2陽(yáng)性早期乳腺癌治療的指南變遷目前國(guó)內(nèi)診治現(xiàn)狀及展望,從HER2到曲妥珠單抗,1. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418?425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924.3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364?366. 4. Di Fiore PP, e

3、t al. Science 1987; 237:178-182.5. Huzdiak RM, et al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 6. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-4289.,,與此同時(shí)，曲妥珠單抗抗HER2作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)不斷的加深,①,②,③,Nahta R,et al. Cancer letters.2006

4、;232(2): 123-138.,對(duì)HER家族的信號(hào)傳遞理解的逐漸加深其他抗HER2靶向創(chuàng)新藥物,,,,,,,,~mabs,,,Approved,On study,靶向治療改寫(xiě)了HER2陽(yáng)性乳腺癌的預(yù)后,,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比,自診斷后時(shí)間(年),自診斷后時(shí)間(年),1986-1992,2004-2008,ER+/HER2-ER+/HER2+ER-/HER2+ER-/HER2-,ER+/HER2-ER+/HER2+ER-

5、/HER2+ER-/HER2-,靶向治療比例0％ 72％,Cossetti RJ et al. JCO 2014 doi:10.1200/JCO.2014.57.2461,基于腫瘤亞型和診斷年限的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比：基于英國(guó)哥倫比亞人群的數(shù)據(jù),(n=1782)(n=118)(n=191),循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：曲妥珠單抗改變HER2陽(yáng)性乳腺癌患者預(yù)后,Dawood S, Broglio K

6、, Buzdar AU, et al. J Clin Oncol 2010;28:92-82008. ASCO Annual Meeting, Chicago, #6589.,MD Anderson數(shù)據(jù)庫(kù),真實(shí)世界回顧性分析：曲妥珠單抗應(yīng)用于臨床后HER2陽(yáng)性早期乳腺癌預(yù)后顯著改善,所有患者,HR陰性患者,HR陽(yáng)性患者,Vici P, et al. Breast Cancer Res Treat 2014;147(3):599-607

7、.,,國(guó)際指南一致推薦曲妥珠單抗是HER2(+)乳腺癌輔助治療的基石,目前全球臨床應(yīng)用最廣泛的指南,與NCCN指南共同構(gòu)成了當(dāng)今乳腺癌治療的基本框架,歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì),美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì),主要內(nèi)容,從HER2被發(fā)現(xiàn)到指南推薦HER2檢測(cè)的指南變遷HER2陽(yáng)性早期乳腺癌治療的指南變遷目前國(guó)內(nèi)診治現(xiàn)狀及展望,標(biāo)本要求更嚴(yán)格——ASCO/CAP及中國(guó)HER2檢測(cè)指南更新：原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶均必須接受HER2檢測(cè),Arch Pathol La

8、b Med. 2013 Oct 7. [Epub ahead of print],復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移灶也應(yīng)進(jìn)行HER2檢測(cè),IHC檢測(cè)流程和判讀標(biāo)準(zhǔn)更加準(zhǔn)確ASCO/CAP指南變遷,2013版 CAP 指南,2007版：30%,,,2007版：任何比例,2007版：無(wú)染色,,,Arch Pathol Lab Med. 2013 Oct 7. [Epub ahead of print],ISH檢測(cè)流程和判讀標(biāo)準(zhǔn)更加準(zhǔn)確ASCO/CAP指南變遷,

9、2013版 – 雙探針,2007版：截?cái)嘀禐?.8和2.2,,,2007版：雙探針檢測(cè)體系僅根據(jù)HER2/CEP17比值評(píng)判最終結(jié)果。2013版：需要結(jié)合HER2拷貝數(shù)評(píng)判最終結(jié)果。,Arch Pathol Lab Med. 2013 Oct 7. [Epub ahead of print],ISH檢測(cè)流程和判讀標(biāo)準(zhǔn)更加準(zhǔn)確中國(guó)HER2檢測(cè)指南變遷（2006vs.2014),評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) – ISH，雙探針,HER2拷貝數(shù)和非整倍體,I

10、HC檢測(cè)流程和判讀標(biāo)準(zhǔn)更加準(zhǔn)確中國(guó)HER2檢測(cè)指南變遷（2006vs.2014),評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) - IHC,對(duì)染色模式認(rèn)識(shí)的進(jìn)步,異質(zhì)性處理,2007版指南：未作專(zhuān)門(mén)處理2009年針對(duì)乳腺癌的異質(zhì)性發(fā)表專(zhuān)家小組意見(jiàn)總結(jié)與指南： 定義：“如果有超過(guò)5%、但少于50%的浸潤(rùn)性腫瘤細(xì)胞帶有高于2.2的比值，則存在HER2異質(zhì)性”。2013版指南： “病理醫(yī)生在對(duì)至少20個(gè)細(xì)胞計(jì)數(shù)之前應(yīng)該掃描整個(gè)的ISH切片或使用IHC確定潛在的HER2

11、擴(kuò)增區(qū)域。” “如果存在第二群細(xì)胞有更高的HER2信號(hào)數(shù)/細(xì)胞，并且這群細(xì)胞由切片上超過(guò)10%的腫瘤細(xì)胞組成（通過(guò)對(duì)ISH或IHC切片的圖像分析或視覺(jué)觀察估算確定），應(yīng)另對(duì)這群細(xì)胞中至少20個(gè)不重疊的細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)并報(bào)告。”要求對(duì)每個(gè)異質(zhì)性的細(xì)胞群分別報(bào)告陰/陽(yáng)性、真實(shí)的計(jì)數(shù)值（計(jì)數(shù)的細(xì)胞數(shù)、HER2信號(hào)數(shù)、CEP17信號(hào)數(shù)等）和該群細(xì)胞占所有浸潤(rùn)性腫瘤細(xì)胞的比例。,2011版未作專(zhuān)門(mén)推薦2014版在ISH計(jì)數(shù)之前，應(yīng)該觀察整

12、張切片或使用IHC確定可能存在HER2擴(kuò)增的區(qū)域。即使存在異質(zhì)性，但只要擴(kuò)增細(xì)胞連續(xù)、均質(zhì)，且占浸潤(rùn)癌10%以上，就應(yīng)明確報(bào)告為ISH陽(yáng)性?？裳a(bǔ)充報(bào)告不同細(xì)胞群（>10%)的計(jì)數(shù)值（包括計(jì)數(shù)的細(xì)胞總數(shù)、HER2拷貝數(shù)、CEP17數(shù)值、HER2/CEP比值），并報(bào)告擴(kuò)增細(xì)胞群占所有浸潤(rùn)癌細(xì)胞的比例。,中國(guó)HER2檢測(cè)指南2014,ASCO/CAP指南變遷,主要內(nèi)容,從HER2被發(fā)現(xiàn)到指南推薦HER2檢測(cè)的指南變遷HER2陽(yáng)性

13、早期乳腺癌治療的指南變遷目前國(guó)內(nèi)診治現(xiàn)狀及展望,St Gallen專(zhuān)家共識(shí),,2001-2016St Gallen對(duì)HER2陽(yáng)性早期乳腺癌治療推薦概覽,基于在晚期的卓越療效，專(zhuān)家組對(duì)曲妥珠單抗在輔助治療的作用表示期待，但不推薦在臨床研究以外使用,報(bào)道了曲妥珠單抗單抗在HERA研究及NSABP-B-31和NCCTG-N9831合并分析研究中的療效,HER2狀態(tài)作為風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)必須考慮的參數(shù),正式推薦添加曲妥珠單抗于HER2陽(yáng)性輔助化療但

14、對(duì)于小腫瘤(<1cm)(淋巴結(jié)陰性,HR+)s患者是否適用仍未明確推薦,乳腺癌治療正式邁向分子分型指導(dǎo)下的個(gè)體化治療時(shí)代,HER2陽(yáng)性患者，腫瘤＞5mm是曲妥珠單抗治療指征明確曲妥珠單抗的給藥持續(xù)時(shí)間應(yīng)為1年對(duì)于HER2陽(yáng)性乳腺癌，專(zhuān)家組強(qiáng)烈認(rèn)為新輔助治療應(yīng)包括抗HER2藥物，且多數(shù)專(zhuān)家建議化療加單獨(dú)曲妥珠單抗（意即不聯(lián)合其它抗-HER2藥物如拉帕替尼、帕妥珠單抗的雙靶向治療）,多數(shù)專(zhuān)家(76%)推薦在T6~10mm、N0的患

15、者中使用曲妥珠單抗輔助治療,HER2作為曲妥珠單抗輔助治療的靶點(diǎn)已被廣泛認(rèn)可,曲妥珠單抗輔助治療一年仍然是標(biāo)準(zhǔn)對(duì)T1b-cN0的小腫瘤患者，今年仍然推薦曲妥珠單抗輔助治療,St gallen 2007正式推薦曲妥珠單抗用于HER2陽(yáng)性早期乳腺癌輔助治療（所有風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別）,,專(zhuān)家投票更迭：HER2陽(yáng)性早期乳腺癌輔助治療適應(yīng)癥、治療持續(xù)時(shí)間、雙靶向？,2011,2013,2015,NCCN,,2006-2016 NCCN對(duì)HER2陽(yáng)性早

16、期乳腺癌輔助治療主要推薦變化,推薦曲妥珠單抗用于HER2陽(yáng)性早期乳腺癌輔助治療,將“±曲妥珠單抗（3類(lèi))加入原發(fā)腫瘤大小為0.6-1.0cm、中低分化或伴不良預(yù)后因素患者的全身輔助治療,對(duì)pN1mi及原發(fā)腫瘤0.6cm-1cm者，增加推薦曲妥珠單抗輔助治療,乳腺癌輔助治療:含曲妥珠單抗方案改為HER2陽(yáng)性乳腺癌方案,2011v2,pN0 腫瘤推薦曲妥珠單抗用于輔助治療（2B類(lèi)),2006NCCN最新推薦：輔助治療,2006N

17、CCN推薦：新輔助治療,CBCS,,CBCS 2007-2015輔助曲妥珠單抗適應(yīng)癥：越來(lái)越明確(腫瘤大小)和細(xì)化,CBCS 2007-2015含曲妥珠單抗輔助治療療程：1年是標(biāo)準(zhǔn),2007 2008 2011 2013 2015,小結(jié)：2005-2016國(guó)內(nèi)外權(quán)

18、威指南,HER2陽(yáng)性早期乳腺癌治療認(rèn)識(shí)不斷加深(新)輔助治療適應(yīng)癥及獲益人群越來(lái)越清晰抗HER2治療方案及藥物越來(lái)越優(yōu)化及規(guī)范,主要內(nèi)容,從HER2被發(fā)現(xiàn)到指南一致推薦HER2檢測(cè)的指南變遷HER2陽(yáng)性早期乳腺癌治療的指南變遷目前國(guó)內(nèi)診治現(xiàn)狀及展望,中國(guó)HER2檢測(cè)現(xiàn)狀：仍不規(guī)范，接受檢測(cè)的患者數(shù)量與檢測(cè)質(zhì)量均不理想，需進(jìn)一步提高,9. Fan L et al.Lancet Oncol 2014; 15: e279–89,中國(guó)

19、 vs. 歐洲乳腺癌檢測(cè)現(xiàn)狀對(duì)比,HER-2檢測(cè)中國(guó)的未檢測(cè)率幾乎是歐洲5國(guó)的2倍在檢測(cè)人群中，陽(yáng)性率高于歐洲,仍有約20%患者未接受HER2檢測(cè)IHC2+患者中仍有約20%未接受復(fù)檢,Source: Ipsos China Tandem Oncology Monitor 2007w1-2013w2 all BC pts,中國(guó)HER2 檢測(cè)率和陽(yáng)性率,中國(guó)HER2 復(fù)檢率及陽(yáng)性率,Source: Ipsos China Tande

20、m Oncology Monitor 2007 w1-2013 w2 all IHC 2+ BC pts. N=191,中國(guó)真實(shí)世界HER2陽(yáng)性早期乳腺癌診治現(xiàn)狀——女?huà)z項(xiàng)目概述,34,女?huà)z(CBCSG024)：由羅氏公司&CBCS共同發(fā)起覆蓋全國(guó)155家中心評(píng)價(jià)中國(guó)HER2陽(yáng)性乳腺癌患者接受輔助抗HER2靶向治療率評(píng)價(jià)患者的年齡、腫瘤TNM分期、激素受體表達(dá)、等因素和患者靶向治療率的相關(guān)性,中國(guó)I-III期HER2陽(yáng)性乳

21、腺癌輔助治療各省份HER2靶向治療仍待提高,,海南35%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,黑龍江30%,吉林24%,遼寧22%,河北29%,山東31%,福建35%,江西15%,安徽5%,湖北23%,湖南16%,廣東50%,廣西20%,上海47%,河南21%,山西26%,內(nèi)蒙古21%,陜西49%,寧夏50%,甘肅12%,青海,四川省21%,貴州11%,云南42%,西藏,新疆24%,江蘇58%,浙江4

22、3%,天津17%,臺(tái)灣,北京62%,重慶市15%,35,數(shù)據(jù)來(lái)自全國(guó)女?huà)z項(xiàng)目155家醫(yī)院2013年7月-12月4981名HER2陽(yáng)性I-III期乳腺癌患者回顧性調(diào)查,,2014年6月前，赫賽汀醫(yī)保省市包括：江蘇省、廣州市、青島市醫(yī)保城市靶向治療率：62.63% (n=677 from 26 hospitals)非醫(yī)保城市靶向治療率29.18% (n=4304 from 129 hospitals),,靶向

23、治療率較高省市北京：62%廣東：50%上海：47%江蘇：58%浙江：43%另外，陜西，寧夏，海南因?yàn)闃颖玖刻?，暫不列?總結(jié)與展望,過(guò)去十幾年間，隨著臨床研究的不斷推進(jìn)和對(duì)機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷加深，國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南對(duì)HER2陽(yáng)性早期乳腺癌治療越來(lái)越規(guī)范和全面曲妥珠單抗應(yīng)用于早期HER2陽(yáng)性乳腺癌始終被權(quán)威指南推薦規(guī)范的診斷和治療能有效改善HER2陽(yáng)性早期乳腺癌的預(yù)后，而目前國(guó)內(nèi)HER2陽(yáng)性早期乳腺癌診療仍不規(guī)范需醫(yī)師和患者共