2023年全國(guó)碩士研究生考試考研英語(yǔ)一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁(yè)
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1、1,糖尿病藥物治療,,,,2,,,3,4,DM藥物分類(lèi),降血糖藥: 胰島素促泌劑 磺脲類(lèi) 非磺脲類(lèi) 胰島素抗高血糖藥物:   雙胍類(lèi):二甲雙胍 噻唑烷酮:羅格列酮、吡格列酮 糖苷酶抑制劑:拜唐蘋(píng)®,,,,,新的降糖藥介紹,5,進(jìn)餐后糖代謝過(guò)程及藥物作用部位,6,,不刺激胰島素分泌,減少肝糖輸出,控制血糖,增加肌肉葡萄

2、糖攝取,肌 肉,胰 腺,肝臟,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type2) Diabetes.3rd et.Alexandria,VA: American Diabetes Association:1994,雙胍類(lèi)--作用機(jī)制,提高胰島素敏感性,7,二甲雙胍:作用特點(diǎn),提高肝臟胰島素敏感性抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出,有利控制

3、空腹血糖改善周?chē)M織胰島素抵抗增加骨骼肌和脂肪組織對(duì)葡萄糖的利用增加葡萄糖的無(wú)氧酵解和利用主要降低空腹高血糖減輕體重 肥胖胰島素抵抗的2型糖尿病病人的首選是與胰島素聯(lián)合應(yīng)用的極佳選擇單獨(dú)應(yīng)用,很少引起低血糖,8,雙胍類(lèi):不良反應(yīng),消化道反應(yīng):食欲下降、惡心、嘔吐、口干、口苦、腹脹、腹瀉等體重減輕,9,,二甲雙胍的不良反應(yīng): 乳酸酸中毒少見(jiàn),CMA JOURNAL 1977;116:1034-1038.醫(yī)學(xué)綜述2

4、005年第11卷第3期 249-251.,丙酮酸,乳酸,,無(wú)氧酵解,有氧,細(xì)胞質(zhì),線粒體,,糖酵解,腎功能不全,心衰及嚴(yán)重心肺疾病,嚴(yán)重感染和手術(shù),低血壓和缺氧,酗酒,葡萄糖,H2O+CO2,二甲雙胍,10,雙胍類(lèi):禁忌(或慎用),1型DM 糖尿病急性并發(fā)癥—酮癥酸中毒高滲昏迷 腎功能損害者(80歲以上老年病人) 慢性胃腸疾病、消瘦 缺氧性疾病者 雙胍類(lèi)過(guò)敏者 嚴(yán)重消化道癥狀者 血管內(nèi)造影前后48小時(shí)暫停服用,11,Arn

5、er P. Diabetes Obes Metab 2001; 3 (Suppl 1):S11–S19.,噻唑烷二酮類(lèi)(TZD):作用機(jī)制,12,作用特點(diǎn),提高胰島素敏感性 起效比較慢(8周以后)對(duì)空腹和餐后血糖都有作用單獨(dú)應(yīng)用,不易引起低血糖目前臨床上應(yīng)用的TZD藥物羅格列酮(慎用)吡格列酮,13,禁忌及副反應(yīng),禁用于活動(dòng)性肝病或肝酶顯著升高﹥2.5倍的病人可引起體液潴留、體重增加、不用于水腫明顯的患者不用于心功能不全患

6、者 誘發(fā)和加重心衰、不用于1型糖尿病,14,TZD的不良反應(yīng)——水鈉潴留,機(jī)制不明,血管擴(kuò)張,直接血管活性效應(yīng),毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性,可能原因1,,水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險(xiǎn),水腫患者慎用心衰NYHA分級(jí)Ⅰ和Ⅱ級(jí)密切監(jiān)測(cè)有心衰危險(xiǎn)的患者密切監(jiān)測(cè)心功能NYHAⅢ、Ⅳ級(jí)心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3,,水鈉潴留,,,,1. Rennings AJM. Diabetes Care 2006; 29:581–587.2.

7、ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136. 3. ADA. Diabetes Care. 2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.,15,RECORD研究: 羅格列酮顯著增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn),Philip D Home, et al. Lancet, June 5, 2009.,16,ADA. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Typ

8、e II) Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA; American Diabetes Association; 1994,磺脲類(lèi)藥物的作用機(jī)制,17,目前臨床上應(yīng)用的磺脲類(lèi)藥物,第一代:甲苯磺丁脲(D860、甲糖寧)氯磺丙脲第二代:格列本脲(優(yōu)降糖)格列吡嗪(美吡噠 )--瑞易寧格列齊特(達(dá)美康)--緩釋達(dá)美康格列喹酮(糖適平) 極少?gòu)哪I臟排出新一代:格列美脲(亞莫利),18,磺脲類(lèi)藥物的臨

9、床應(yīng)用,非肥胖的2型糖尿病病人一線用藥可與不同作用機(jī)制的其他藥物或與基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合用,19,磺脲類(lèi)藥物禁忌(慎用),糖尿病急性并發(fā)癥磺脲類(lèi)藥物過(guò)敏者 磺胺過(guò)敏者小心嚴(yán)重肝腎功能不全1型糖尿病患者造血系統(tǒng)受抑制、白細(xì)胞缺乏者,20,,,低血糖體重增加,磺脲類(lèi)藥物的副反應(yīng),21,非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑作用機(jī)理,作用機(jī)制:關(guān)閉KATP通道 作用快,持續(xù)時(shí)間短與磺脲類(lèi)差別 恢復(fù)餐后早相胰島素分泌 更好的降餐后血糖臨床上應(yīng)用

10、: 瑞格列奈 那格列奈,22,非磺脲類(lèi)胰島素促泌劑副作用,低血糖體重增加,23,胰島素促泌劑與缺血預(yù)適應(yīng),胰島B細(xì)胞ATP 敏感鉀通道-SUR1胰島素促泌劑的藥理作用是使SUR關(guān)閉心肌、血管平滑肌細(xì)胞上為SUR2A、SUR2B,其生理功能為在缺血缺氧時(shí)通道開(kāi)放,降低心肌耗氧需求及擴(kuò)張血管 不同胰島素促泌劑對(duì)B細(xì)胞和心肌、血管平滑肌細(xì)胞上SUR作用的選擇性不同因而影響不同,24,胰島素,按來(lái)源分動(dòng)物胰島素 豬胰島素

11、 牛胰島素人胰島素胰島素類(lèi)似物,按作用時(shí)間分短效 速效中效預(yù)混長(zhǎng)效 基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物,25,2型糖尿病胰島素治療適應(yīng)證,口服藥不能使血糖達(dá)標(biāo)者明顯消瘦難以分型者急性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等)肝腎功能衰竭初始強(qiáng)化治療,26,胰島素使用原則,飲食治療及運(yùn)動(dòng)療法為基礎(chǔ) 加強(qiáng)病人教育 監(jiān)測(cè)血糖,防止低血糖同時(shí)控制空腹及餐后血糖 達(dá)標(biāo)個(gè)體化,27,胰島素的副作用,低血糖體重增加水腫(4-6周)眼屈光不

12、正—暫時(shí)性皮下脂肪萎縮過(guò)敏,28,短效胰島素的局限性,吸收緩慢,,,較長(zhǎng)的作用時(shí)間,,注射時(shí)間依從性差,,,餐后血糖控制不佳,增加低血糖的危險(xiǎn),加用拜唐蘋(píng)®延緩碳水化合物的吸收,起到藥物分餐的作用,胰島素類(lèi)似物克服上述缺點(diǎn),29,,糖苷酶抑制劑,30,阿卡波糖,僅1%-2%的活性制劑經(jīng)腸道吸收入血幾乎不經(jīng)腎臟排泄,對(duì)肝、腎影響小輕、中度肝、腎損傷的患者無(wú)需調(diào)整劑量與其他藥物的相互作用較少,31,阿卡波糖:作用特點(diǎn),有

13、效控制餐后血糖改善空腹血糖 降低HbA1C良好的安全性 單用一般無(wú)低血糖胃腸道不適 隨治療的持續(xù)而耐受單用,或聯(lián)合其他藥物不增加體重,32,阿卡波糖:適應(yīng)癥,配合飲食控制,用于: IGT人群(唯一的IGT用藥)2型糖尿病配合胰島素治療,用于:1型糖尿病,《藥物臨床信息參考》2004 四川科學(xué)技術(shù)出版社,33,阿卡波糖:注意事項(xiàng),在與其他降糖藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí),若出現(xiàn)低血糖,不宜使用蔗糖,使用葡萄糖糾正低血糖反應(yīng) 拜

14、唐蘋(píng)®可使蔗糖分解為果糖和葡萄糖的速度更加緩慢,34,我國(guó)飲食結(jié)構(gòu)與其他國(guó)家比較,與英美人群相比,我國(guó)純熱能的精制糖攝入較低,淀粉攝入較高,zhouBF :J Hum Hypertension:2003;17(9):623-30,35,阿卡波糖中國(guó)人降糖方案的基礎(chǔ)用藥,適合華人飲食結(jié)構(gòu), 以及華人餐后血糖升高為主的特點(diǎn)目前唯一獲得IGT治療適應(yīng)癥的降糖藥由于阿卡波唐特殊的作用機(jī)制,可與其它任何降糖藥聯(lián)合使用無(wú)繼發(fā)失效,

15、可全程應(yīng)用克服低血糖,提高達(dá)標(biāo)率,36,阿卡波糖降低餐后血糖,延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,改善內(nèi)皮功能降低糖尿病患者的餐后NF-kB活性(NFkB參與炎癥反應(yīng))降低IGT人群的血清hs-CRP水平降低IGT或糖尿病患者的促凝標(biāo)志物-纖溶酶原和血栓素的水平降低IGT人群的PAI-1水平,CRP: C反應(yīng)蛋白,NFkB: 核因子 kappa-B, PAI-1: 血漿酶原催化劑抑制劑 1,37,阿卡波糖延緩IGT人群頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層

16、厚度(IMT)的進(jìn)展,Hanefeld M, et al. Stroke 2004;35:1073–78,38,H. Lebovitz, Diab. Rev. 6, 132-145 (1998),,13 項(xiàng)臨床研究的Meta分析,,,,空腹血糖,餐后血糖,HbA1c,,0.9%,54mg/dl(3mmol/L),24mg/dl(1.33mmol/L),,阿卡波糖有效降低空腹血糖、餐后血糖與HbA1c,39,中國(guó)人尤其適用?-糖苷酶

17、抑制劑,1998年北京協(xié)和醫(yī)院進(jìn)口臨床驗(yàn)證,40,,,,,?91% p=0.0226,,心肌梗死,,?49% p=0.0326,,任一心血管事件,40,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ,290:486-94.,,,?44% p=0.51,,腦血管事件/卒中,阿卡波糖降低IGT人群腦血管事件發(fā)生危險(xiǎn),41,阿卡波糖降低糖尿病患者腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),7項(xiàng)關(guān)于阿卡波糖長(zhǎng)期研究的薈萃分析,Hanefeld

18、 M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6.,,靜脈血漿葡萄糖 (mg/dL),時(shí)間 (min),C肽 (nmol/L),,,200,100,0,,01,60,120,180,,,,,,,,,,,,,01,60,120,180,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,,,,,,,,,,時(shí)間 (min),02,02,,,腸促胰素效應(yīng),口服葡萄糖 靜脈注射葡萄糖,,,,,,,Mean ±

19、 SE; N=6; *p?.05; 01-02=glucose infusion time.Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.,腸促胰島素效應(yīng)-口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖的效應(yīng)比較,腸促胰島素的生理功能,腸促胰島素:進(jìn)食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞分泌幫助機(jī)體在進(jìn)食碳水化合物后產(chǎn)生適當(dāng)?shù)牟秃笠葝u素反應(yīng)腸促胰島素產(chǎn)生的促進(jìn)胰島素分泌的效應(yīng)約占餐后胰島素分

20、泌總量的60%左右,Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-497; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.,腸促胰島激素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平,GLP-1 = 胰高血糖素樣肽1:GIP = 葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽. 引自:Kieffer T. Endocrine Reviews. 1999;20:876

21、–913.版權(quán)所有© 1999,The Endocrine Society. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929–2940. Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741–744. 經(jīng)允許引自:Creutzfeldt W. Diabetologia. 1979;16:75–85.版權(quán)所有© 1979 Springer-Verlag.,1

22、3,以腸促胰島激素為基礎(chǔ)的治療: 作用機(jī)制,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372.,腸道GLP-1釋放,無(wú)活性GLP-1 (9-36),進(jìn)餐,活性GLP-1 (7-36),,DPP-4酶

23、抑制劑,DPP-4 酶,,,,,,,,GLP-1 類(lèi)似物,,,GLP-1在人體中的效用: 腸促胰島素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制,促進(jìn)飽脹感降低食欲,? 細(xì)胞:增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌,,,肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出,α細(xì)胞:抑制餐后胰高糖素分泌,,,,胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空,,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted

24、 from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌,Mean (SE); N=25.Fehse F, et a

25、l. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997. Copyright 2005, The Endocrine Society.,艾塞那肽可恢復(fù)1相胰島素分泌,Exenatide versus Healthy,Exenatide versus Placebo,p=.0002,p=.0002,p=.0029,Time (min),Insulin Secretion (pmol?kg-1?min-

26、1),Exenatide increased AUC0-10 min and AUC10-120 min of insulin and C-peptide by ~180% to 310%,,給2型糖尿病患者注射GLP-1后的葡萄糖依賴性調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素水平的作用,葡萄糖,胰高血糖素,當(dāng)血糖水平達(dá)到正常值,胰高血糖素水平即回升。,當(dāng)血糖水平達(dá)到正常值,胰島素水平即下降。,*P<0.052型糖尿病患者(N=10),mmol

27、/L,15.0,12.5,10.0,7.5,5.0,250,200,150,100,50,mg/dL,pmol/L,250,200,150,100,50,40,30,20,10,0,mU/L,注射,時(shí)間,,,pmol/L,20,15,10,5,0,60,120,180,240,,pmol/L,20,15,10,5,胰島素,2.5,0,0,0,0,0,引自:Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741

28、–744.版權(quán)所有© 1993 Springer-Verlag.,–30,,15,49,49,艾塞那肽/甘精胰島素對(duì)比試驗(yàn): 治療期間的體重變化,甘精胰島素,,艾塞那肽,,,,,,,時(shí)間 (周),,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,12,16,18,20,22,24,28,32,體重變化 (kg),,,,,,,,-,3,-,2,-,1,0,1,2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

29、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,N=138; Intent-to-treat sample, LS mean ± SEM. Barnett AH, et al. Clin Ther. 2007;29:2333-2348.,,,,,,,,,,,,,,,,n=70,n=68,50,50,大

30、型3期臨床試驗(yàn):合并結(jié)果 艾塞那肽降低 HbA1c 及體重,ITT 30-week data; N = 1446; Mean (SE); *p<0.005; Weight was a secondary endpoint.Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.,HbA1c變化(%),體重變化 (kg),安慰劑 BID 艾塞那肽 5 µg BID 艾塞那肽

31、 10 µg BID,51,51,艾塞那肽作用小結(jié),增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌 減少餐后胰高糖素分泌延緩胃排空 減少食物攝入,降低體重恢復(fù)1相胰島素分泌增加 ? 細(xì)胞量 (動(dòng)物模型), 改善? 細(xì)胞功能,DPP-4 抑制劑西格列汀在亞洲人群(中國(guó)、印度、韓國(guó))降糖效果顯著HbA1c 從基線的改變 (FAS Population),,,,,9.2,,9.0,,8.8,,8.6,,8.4,,8.2,,8.0,,7.8

32、,,,0,,6,,12,,18,Time, weeks,Mean ± SE Change in HbA1c, %,,,,,,,,,,,,,FAS=full analysis set; qd=once a day; SE=standard error.,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106–116.,Sitagliptin 100 mg qd (n=339),P

33、lacebo (n=169),Monotherapy,-1.03%,aSpecifically, glipizide; bsitagliptin (100 mg/day) with metformin (≥1500 mg/day); per-protocol population.Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194–205.,Sulfonylurea +

34、 metformin,Baseline HbA1C Category,Change from baseline in HbA1c (%),n=117,n=117,112,179,167,82,82,33,21,<7%,≥7 to <8%,≥8 to <9%,³9%,,,,,,,,,,,,,,-0.14,-0.59,-1.11,-1.76,-0.26,-0.53,-1.13,-1.68,,,,,,,,,,,,,

35、,-2.0,-1.8,-1.6,-1.4,-1.2,-1.0,-0.8,-0.6,-0.4,-0.2,0.0,,Sitagliptinb + metformin,,52周西格列汀聯(lián)合二甲雙胍vs格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍對(duì)照研究基值越高,HbA1c 降幅越大,Add-on 2,SU,西格列汀使?細(xì)胞與?細(xì)胞比例正常,Mu, J et al. Diabetes, 2006; 55: 1695-1704,,HFD/STZ mice treate

36、d with Des-F-sitagliptin for 11-weeks.Green – insulin positive b-cellRed – glucagon positive a-cell,總結(jié),主要的腸促胰島素GLP-1對(duì)糖代謝有多種調(diào)節(jié)作用,這些作用可能有利于改善血糖控制 GLP-1對(duì)胰島素分泌的刺激作用取決于葡萄糖濃度,在血糖正?;蜓菨舛壬叩那闆r下才能發(fā)揮作用DPP-4對(duì)GLP-1的快速滅活,限制了 GLP-

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