趙萍型糖尿病口服降糖藥物x2016

1、第一章 2型糖尿病流行病特點,,,采用多階段分層整群隨機抽樣法，共測定18歲以上人群血糖52416人糖尿病診斷參照1999年國際糖尿病聯(lián)盟標準,李立明, 等. 中華流行病學雜志, 2005, 26: 478-484.,2007年6月~2008年5月中國20歲以上成年人糖尿病患病率已達到9.7%!,患病率（%）,Wenying Yang, NEJM 2010;362:1090-101,患病率（％）,1991~2000年全國住院糖尿病患

2、者慢性并發(fā)癥及相關(guān)大血管病變回顧性分析. 中國醫(yī)學科學院學報2002; 24: 447-51.,,,中國糖尿病健康管理調(diào)查 2004華北、華南、華東、華西和東北5 個地區(qū)49 家市級中心醫(yī)院參與分析的患者 2248 例,中國糖尿病健康管理調(diào)查 2006中國18個城市60家醫(yī)院登記治療超過12個月的糖尿病患者參與分析的患者 2702 例,,,,,,,,,,,,,,,10%,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,HbA1c每降低1

3、%,危險降低(P<.0001),,1%,糖尿病相關(guān)死亡,心肌梗死,微血管并發(fā)癥,截肢或因為外周動脈疾病死亡,相對危險,N=3642,Data adjusted for age, sex, and ethnic group, expressed for white men aged 50–54 years at diagnosis and with mean duration of diabetes of 10 years.

4、 Stratton IM et al. UKPDS 35. BMJ 2000;321:405–412.,第二章 2型糖尿病病生特點,,,肝臟葡萄糖生成增加,胰高血糖素分泌增加,胰島素抵抗,受損的腸促胰島素效應,1.GLP-1分泌減少2.受損的GIP反應,胃排空率增加,胰島素和胰淀素分泌減少,,,,,,,2型糖尿病,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Exp

5、ert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87–100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372.,腸道GLP-1GIP釋放,無活性GLP-1GIP,進餐,活性GLP-1 GIP,,DPP-4酶抑制劑,DPP-4 酶,,,,,,,,,GLP-1 t1/2=1-2 分鐘GIP t1/2=5-7 分鐘,,,,Time, min,IR Insulin

6、, mU/L,180,60,120,0,健康對照 (n=8),2型糖尿病患者 (n=14),,,Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,口服糖負荷,靜脈葡萄糖輸注,,正常的腸促胰島激素效應,減弱的腸促胰島激素效應,IR = immunoreactiveAdapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–52

7、. Copyright © 1986 Springer-Verlag. Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357–366.,第三章 口服降糖藥物,,,Nathan D, Buse J, Davidson M, Ferranini E, Holman R, Sherwin R, and Zinman B.最新 ADA/EASD 2 型糖尿病管理共識Online

8、 in Diabetes Care 2008; 31(12) and Diabetologia October 2008,,,腎功能不全,二甲雙胍以原形由腎臟排泄,二甲雙胍在體內(nèi)聚集,乳酸性酸中毒,,,,二甲雙胍,二甲雙胍,二甲雙胍,減少肝臟葡萄糖產(chǎn)生罕見低血糖安全性高體重增加少對血脂有益減少大血管并發(fā)癥(UKPDS),乳酸酸中毒胃腸道反應達到50%不耐受達到4%禁忌癥：腎功能損害；心衰需要藥物治療；缺氧狀態(tài),胰島素

9、增敏劑通過激活存在于肝臟、肌肉、脂肪組織中的PPARγ受體來提高胰島素的敏感性改善ß細胞功能單藥或聯(lián)合其他藥物治療，低血糖風險小對高密度脂蛋白及游離脂肪酸有益,噻唑烷二酮增敏劑類,PPAR?激動劑,基因轉(zhuǎn)錄,,,PPAR?,,,RXR,,,,,,,,,,,,,,,蛋白合成,,噻唑烷二酮類(TZD)的作用機制,增加對胰島素的反應 增加葡萄糖攝取 降低脂肪酸釋放,屬于核受體轉(zhuǎn)錄因子家族與RXR合成二聚體,調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄

10、以調(diào)控脂代謝；與脂肪細胞分化及線粒體產(chǎn)生有關(guān)，與糖尿病，肥胖，高血壓及炎癥有關(guān),TZD的生物效應,加速脂肪細胞分化增加游離脂肪酸的攝取及儲存；提高皮下脂肪的蓄積vs.內(nèi)臟脂肪降低甘油三酯水平從而減輕胰島素抵抗，導致葡萄糖攝取增加（GLUT1和GLUT4易位）TNF-a表達減少不增加或輕微增加胰島素分泌，胰島素增敏劑,,,TZD不良反應——水鈉潴留,水鈉潴留,水腫和體重增加加重心衰風險,與胰島素聯(lián)合應用可能加重水鈉潴留！,,血管

11、擴張,機制不明,直接血管活性效應,毛細血管內(nèi)皮細胞通透性,激活腎小管的醛固酮敏感性鈉運轉(zhuǎn)通道,胰島素促泌劑發(fā)展歷程,,第一代SU,第二代SU,第三代SU,20世紀50年代開始用于臨床,20世紀60年代開始用于臨床,20世紀90年代初期用于臨床,20世紀90年代后期開始用于臨床,,,,,格列本脲、格列齊特 格列吡嗪、格列喹酮,格列美脲,非SU胰島素促泌劑,瑞格列奈 那格列奈,胰島素促泌劑作用及服用方法,增加基礎(chǔ)/餐后胰島素水平依

12、靠ß細胞功能減少糖化血紅蛋白1%-2%用量 磺脲類：1—2次/天 格列奈類、苯丙氨酸衍生物：3次/天體重增加、過敏、低血糖,磺脲類藥物,禁忌癥 已知對該藥物有低血糖反應 DKA(酮癥酸中毒) 1型糖尿病推薦的劑量范圍 格列美脲：1-4mg QD 格列吡嗪控釋片：5-20mg QD 格列苯脲：

13、1.25-10mg QD 或分次給藥調(diào)整劑量 如有需要每周一次(取決于作用機制),不同長效制劑的劑型特點,基質(zhì)劑型惰性基質(zhì)親脂基質(zhì)親水基質(zhì),表殼劑型不溶解表層可滲透表層,動力滲透系統(tǒng)由動力泵控制的釋放系統(tǒng),藥物恒定釋放,,,,藥物可調(diào)節(jié)釋放,藥物延遲釋放,普通長效制劑,半衰期長；有活性代謝產(chǎn)物,有效血藥濃度維持時間延長,,持續(xù)釋放劑型（緩釋或控釋制劑）,,,,,,,促分泌劑與SUR1/

14、 Kir6.2的作用,,,瑞格列奈,格列本脲格列美脲,D860格列齊特 那格列奈格列吡脲 米格列奈,,,,,B,T,,,,,磺脲類藥物的藥理作用——共性,,,,,,,通過胞吐分泌胰島素,,去極化,KATP 通道關(guān)閉,,,,通道打開,Ashcroft, Gribble, Diabetologia (1999) 42: 903-919,葡萄糖,,瑞格列奈,適應癥 單一療法 聯(lián)合其他口服藥治療用法用

15、量 藥片規(guī)格：0.5、1、2mg 餐前服用：0.5-4mg,每日2、3次起始劑量 未使用過口服藥：每餐前0.5mg 使用過口服藥物：每餐前30分鐘1-2mg1-2周可見最大藥效,那格列奈,D-苯丙氨酸衍生物刺激ß細胞分泌胰島素 迅速 持續(xù)時間短 依賴葡萄糖水平餐時服用控制餐后高血糖及改善血糖控制減少低血糖風險,α-葡萄糖

16、苷酶抑制劑的作用機理,a糖苷酶抑制劑,延遲CHO消化、吸收餐時碳水化合物降低糖化血紅蛋白0.5%-1.0%餐前至Tid胃腸脹氣肝酶升高（少見）DKA（酮癥酸中毒）、腸炎、結(jié)腸潰瘍,,DPP-4 抑制劑 的作用機制,,,活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放,餐前及餐后葡萄糖水平,攝食,胰高血糖素(GLP-1),? 肝糖生成,胃腸道,,DPP-4 酶,失活的GLP-1,X,DPP-4 inhibitor,腸促胰島激素G

17、LP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高,,胰島素(GLP-1& GIP),,? 葡萄糖依賴性的,? 葡萄糖依賴性的,胰腺,,,,,失活的GIP,GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,DPP-4 inhibitor可升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長其活性作用,Beta cellsA

18、lpha cells,? 外周組織對葡萄的攝取,,,Ca2+,,,,胰島素分泌顆粒,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,葡萄糖依賴性促胰島素分泌機制,,,Na+,,Na+,,K+,,K+,K+,,K+,ATP,,,Na+,,K+,,,K+,,,,,,,,葡萄糖,GLUT2,Ca2+,,Ca2+,,Ca2+,,,,,,電壓依賴性 Ca2+ 通道,KIR,,Vm,胰腺 ß細胞,,,葡萄糖激酶Km= 7-9 mM,,,GLP