降糖藥物學(xué)習(xí)

1、糖尿病與降糖藥物淺學(xué),,糖尿?。╠iabetes mellitus,DM）,據(jù)最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)：中國現(xiàn)已有1億3千萬糖尿病病人，位居環(huán)球第一據(jù)世界衛(wèi)生組織披露，全球每10秒就有一人死于糖尿病，每30秒就有一人因糖尿病截肢，加之失明、心血管等并發(fā)癥，糖尿病已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。,糖尿?。╠iabetes mellitus,DM）,由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂癥群。有胰島素分泌或/和作用缺陷導(dǎo)致糖代謝紊亂，以及蛋白質(zhì)和

2、脂肪代謝異常。久病著可引起多系統(tǒng)損害，如眼、腎、神經(jīng)、血管等慢性進(jìn)行性病變。嚴(yán)重時可出現(xiàn)急性代謝紊亂，如糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷等。,糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn),確診標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖≥7.0mmol/L,重復(fù)一次 餐后血糖≥11.1mmol/L重復(fù)一次 OGTT 2小時血糖≥11.1mmol/L調(diào)節(jié)異常（糖尿病前期prediabetes）

3、 空腹血糖異常：5.6--6.9mmol/L 糖耐量減低：OGTT 2h血糖7.8-11mmol/L 糖化血紅蛋白（HbA1c）：＞6.5%（48mmol/L）,血糖目標(biāo)水平,一般人群 ＞70歲者 空腹血糖 4.4~6.0mmol/L 6.0~8.0mmol/L餐后血糖 4.4~7.8mmol/L 8.0~1

4、0.0mmol/L 糖化血紅蛋白 ＜6.5% ＜7.5% （48mmol/L） （59mmol/L）其他：血壓130/80mmHg 體重指數(shù)＜25 總膽固醇＜4.5mmol/L,糖尿病-治療原則,原則：早期治療、長期治療、綜合治療、治療措施個體化。治療目標(biāo)：使血糖大道會接近正常水平，糾正代謝紊亂，消除糖尿病癥狀，防止或延緩并發(fā)癥。治療方案：“五套馬車

5、” *飲食、運(yùn)動、藥物、糖尿病教育、自我血糖監(jiān)測,分型：四種類型,1型（T1DM） 5% β細(xì)胞破壞，使胰島素分泌絕對不足2型(T2DM) 90% 胰島素抵抗（敏感性降低）伴胰島素 分泌不足繼發(fā)性DM 2-3% 胰島細(xì)胞功能的遺傳缺陷 胰島素作用

6、的遺傳性缺陷、內(nèi)分泌系 統(tǒng)疾病、感染或藥物化學(xué)物質(zhì)等妊娠期 2% 妊娠中發(fā)生,2型糖尿病病因與發(fā)病機(jī)制,胰島素抵抗（胰島素敏感性降低）為主胰島素分泌不足為主兩者同時同在,口服降糖藥物分類,,口服降糖藥物的作用位點(diǎn),,促胰島素分泌劑—磺脲類,藥理作用： 1、降血糖作用：對正常人和胰島功能尚未完全喪失（至少保留30%以上

7、）的糖尿病患者均有降糖作用，而對1型及嚴(yán)重糖尿病病人則無作用。 2、抗利尿作用：格列本脲和氯磺丙脲有一定的抗利尿作用，與其促進(jìn)抗利尿激素的分泌、增強(qiáng)其作用，從而減少水的排泄有關(guān)。（促血管加壓素分泌） 3、抗凝血作用：格列齊特能減弱血小板黏附力，刺激纖溶酶原的合成而影響凝血功能，對糖尿病患者伴有凝血和血管血管栓塞有一定的防治作用。,促胰島素分泌劑—磺脲類,作用機(jī)制： 1、刺激胰島素β細(xì)胞分泌胰島素 2、抑制肝糖異生（非糖

8、物質(zhì)轉(zhuǎn)化為葡萄糖） 3、改善胰島素受體和受體后缺陷，增強(qiáng)組織細(xì)胞對胰島素的敏感性等作用。,促胰島素分泌劑—磺脲類,適應(yīng)癥： 1. 2型糖尿病病人 ①用飲食治療和體育鍛煉不能使血糖得到良 好控制。 ②如果已用胰島素治療，每日用量在20-30u。 ③對胰島素抵抗或不敏感，胰島素每日需要量雖超過 30u，也可試著加用磺脲類藥物 2.尿崩癥 應(yīng)用格列本脲、氯磺丙脲治療尿崩癥。,促胰島素分泌劑--磺脲類,禁忌癥：

9、1型糖尿病2型糖尿病病人合并嚴(yán)重感染、酮癥酸中毒、高滲性昏迷、大手術(shù)前后、肝腎功能不全、妊娠和分娩,促胰島素分泌劑--磺脲類,不良反應(yīng)：低血糖反應(yīng)：最常見，特別是老年和肝腎 功能不全者消化道反應(yīng)：少數(shù)患者有惡心、上腹部不適等過敏反應(yīng) ：少數(shù)發(fā)生皮膚瘙癢、皮疹、蕁麻疹 血液系統(tǒng)反應(yīng)：第一代可見白細(xì)胞、粒細(xì)胞等減少,常用藥物,常用藥物：

10、 第一代：甲磺丁脲（D860） 第二代：格列苯脲（優(yōu)降糖）、 格列吡嗪（迪沙片/美吡達(dá)）、 格列齊特（達(dá)美康）、 格列喹酮（糖適平）

11、 第三代：格列美脲（萬蘇平）,用藥注意,餐前半小時服用，緩釋劑型宜餐時服用注意監(jiān)測血糖注意藥物相互作用 增加降糖效果：心得安、水楊酸、磺胺等 降低降糖效果：糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿 劑、苯妥英鈉注意藥物繼發(fā)性失效,磺脲類藥物繼發(fā)性失效,繼發(fā)性失效：治療初期有效，經(jīng)過一定時 間后

12、降血糖作用逐漸減弱， 需要加大劑量一般發(fā)生磺脲類口服藥治療一年以上需要胰島素治療,促胰島素分泌劑—非磺脲類,作用機(jī)制： 1、刺激胰腺內(nèi)胰島β細(xì)胞分泌胰島素，與磺脲類在胰島β細(xì)胞上的作用部位不同。 2、改善胰島素的第一分泌時相，恢復(fù)生理性的胰島素分泌模式，改善氧化應(yīng)激對心血管并發(fā)癥有益。,促胰島素分泌劑—非磺脲類,常用藥物：瑞格列奈副作用：輕微低血糖（頻率和程度較磺

13、 脲類輕），少數(shù)有消化道反應(yīng)， 少數(shù)發(fā)生皮膚過敏反應(yīng)服用時間：進(jìn)餐服藥，不進(jìn)餐不服藥,胰島素增敏劑—雙胍類,作用機(jī)制： 1、抑制肝糖原分解 2、促進(jìn)無氧糖酵解 3、促進(jìn)肝臟、肌肉等外周組織攝取和利用葡萄糖改善周圍組織對胰島素的敏感性 4、抑制葡萄糖異生（非糖物質(zhì)轉(zhuǎn)化為葡萄糖） 5、抑制或延緩葡萄糖在胃腸道吸收,胰島素增敏劑—雙胍類,適應(yīng)癥：

14、 1、肥胖或超重的2型糖尿病病人 2、單用磺脲類藥物不能良好控制的2型糖尿病病人 3、1型糖尿病病人在使用胰島素過程中血糖波動較大者，加用雙胍類藥物有利于穩(wěn)定血糖 4、對胰島素不敏感的病人,胰島素增敏劑—雙胍類,禁忌癥： 因雙胍類藥物易致胃腸道反應(yīng)和高乳酸血癥，因此 1、禁用或慎用于肝腎功能不全者、低血容量休克、心力衰竭、肺部疾病等缺氧血癥病人 2、胃腸道疾病患者慎用 3、凡不適宜單獨(dú)用磺脲類藥物治療的情況

15、，也不是以單獨(dú)用雙胍類藥物治療,胰島素增敏劑—雙胍類,不良反應(yīng)： 1、胃腸道反應(yīng)（達(dá)50%），如口干苦、厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、口腔有全金屬味等；減少劑量和飯中、飯后服用可以減輕癥狀 2、部分病人有過敏反應(yīng)，表現(xiàn)為皮膚紅斑、蕁麻疹 3、最嚴(yán)重的是誘發(fā)乳酸性酸中毒（降糖靈此反應(yīng)發(fā)生率高達(dá)50%，發(fā)生后死亡率也較高）,胰島素增敏劑—雙胍類,常用藥物：二甲雙胍（格華止）、 苯乙雙胍（降

16、糖靈）服藥時間：可放在飯前、飯中后飯后服用，如果沒有明顯胃腸道反應(yīng)，如果同時服用有磺脲類藥物，最好和磺脲類藥物一起在飯前半小時服用。,胰島素增敏劑—噻唑烷二酮類,噻唑烷二酮類也可稱為格列酮類常用藥物：羅格列酮 吡格列酮 環(huán)格列酮 曲格列酮服藥時間：飯前飯后服用均可,胰島素增敏劑—噻唑

17、烷二酮類,作用機(jī)制： 增強(qiáng)肌肉/脂肪組織對胰島素的敏感性，減輕胰島素抵抗；適應(yīng)癥： 主要適應(yīng)于有胰島素抵抗的2型糖尿病病人，可單獨(dú)應(yīng)用，也可與磺脲類藥物、雙胍類藥物或胰島素聯(lián)合使用，療效增加。,胰島素增敏劑—噻唑烷二酮類,副作用和禁忌癥： 肝臟損傷：有肝臟疾病的患者禁用（轉(zhuǎn)氨酶高于正常值上限2.5倍者禁用）。鈉水儲留：有心功能不全、心衰的病人禁用，應(yīng)用格列酮類出現(xiàn)水腫的機(jī)率為3%~5%，應(yīng)用胰島素病人出現(xiàn)

18、水腫機(jī)率為15%，兩者合用可以使一些無明顯心臟病的病人出現(xiàn)心衰。所以對于糖尿病病史超過10年以上，年齡在70歲以上的病人，最好不與胰島素合用。,,,α-葡萄糖苷酶抑制劑,作用機(jī)制： 在小腸內(nèi)抑制α-葡萄糖苷酶，阻止和延緩葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。,α-葡萄糖苷酶抑制劑,適應(yīng)癥： 適用于1、2型糖尿病病人，尤其適用于糖耐量減低的病人，一般與磺脲類、雙胍類藥物合用，也可與胰島素合用。,α-葡萄糖苷酶抑制劑

19、,禁忌癥： 不用于胃腸帶疾病者，孕婦、哺乳期婦女和18歲以下的病人。注意：低血糖時需使用葡萄糖，而食用蔗糖或淀 粉類食物糾正低血糖效果較差不良反應(yīng)： 腹部不適：腹脹、排氣增多，腹瀉少見。 原因：結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹、腹痛或腹瀉?？呻S治療時間延長而減弱，大多二周后緩解。,α-葡萄糖苷酶抑制劑,常用藥物：阿卡波糖（拜糖平、卡博平）

20、 伏格列波糖服藥時間：阿卡波糖在餐時第一口飯時嚼碎服 用效果較好；伏格列波糖在飯前10 分鐘，加水分散后吞服用效果較好。,口服藥物的小結(jié)與比較,,胰島素,胰島 是分散在胰腺腺泡之間的細(xì)胞團(tuán),胰島素--藥物,短效：包括普通胰島素（regular insulin,RI）等中長效胰島素：包括低精蛋白鋅、珠蛋白鋅胰島素等長

21、效胰島素：如精蛋白鋅,胰島素--藥理作用：,糖代謝：降低血糖 -可加速葡萄糖的氧化和酵解 -促進(jìn)糖原合成和儲存 -抑制糖原分解和異生脂肪代謝 -促進(jìn)脂肪合成并抑制其分解，減少FFA和酮體的生成蛋白質(zhì)代謝-促進(jìn)氨基酸進(jìn)入細(xì)胞，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成 -抑制蛋白質(zhì)分解鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn) -促進(jìn)鉀離子內(nèi)流，提高細(xì)胞內(nèi)鉀離子濃度促生長作用 -與生長激素和性激素有協(xié)調(diào)作用,胰島素—不良反應(yīng),低血糖反應(yīng)： -多見于1型糖尿

22、病患者； -出現(xiàn)饑餓感、出汗、心跳加快、焦慮、震顫等癥狀；嚴(yán)重者引起昏迷、驚厥及休克，甚至腦損傷及死亡。 -長效胰島素降血糖作用較慢，不出現(xiàn)上述癥狀，而以頭痛和精神情緒、運(yùn)動障礙為主要表現(xiàn)。過敏反應(yīng)： -通常表現(xiàn)為局部過敏反應(yīng)，可出現(xiàn)蕁麻疹樣皮疹。局部反應(yīng)： -注射部位皮膚紅腫、發(fā)癢、出現(xiàn)皮下硬結(jié)。肥胖：-治療后通常體重增加。,胰島素—注意事項,儲存事項注射部位：-臍周左、右、下四橫指以外-上臂、大腿