開普臨床應(yīng)用生存獲益

1、更長生存 更多獲益,含伊立替康化療方案在追求更長生存道路上不斷前行,還是……,什么才是晚期結(jié)直腸癌治療中最應(yīng)關(guān)注的問題？,,,,,,,04-05,腸癌化療時代生存時間不斷攀升,腸癌靶向治療時代開普拓®提供長生存時間,07-14,目錄,化療時代OS獲益,1. Meta分析 JCO 1998,1. Meta分析 JCO 1998,2. Saltz. NEJM 2000,3. Douillard. Lancet 2000,4

2、. Kalofonos. Ann Oncol 2005,5. Tournigand. JCO 2004,晚期結(jié)直腸癌的化療時代，對于5-FU、伊立替康、奧沙利鉑三個化療的基石藥物的探索：從單藥到多藥聯(lián)合，一二線化療方案序貫，從推注到靜滴的給藥方式，都取得了一定的成效，總生存時間在不斷的攀升中。,1.http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm2. Source from FDA Backgrou

3、nd for Colon Cancer Endpoints Workshop,改善總生存是新腫瘤藥物療效評價的金標(biāo)準(zhǔn)。生存期的改善毫無疑問反映臨床受益，同時，生存期可100%精確評估死亡事件和死亡日期。,FDA充分肯定開普拓顯著延長患者OS,“An improvement in overall survival is the gold standard end point for a new oncology drug. The imp

4、ortance of a clinicallymeaningful survival improvement is unquestioned. Survival can be assessed with 100% accuracy for the event and with nearly100% accuracy for the time of the event.” 1,* OS，overall survival，總生存期,“Sur

5、vival benefit was also the basis for irinotecan approval for first-line treatment of colorectal cancer in 2000. ”2,生存獲益是開普拓于2000年被FDA批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌一線治療的基礎(chǔ)。,,,,,,,04-05,腸癌化療時代生存時間不斷攀升,腸癌靶向治療時代開普拓®提供長生存時間,07-14,目錄,,,含伊立替康

6、化療方案與EGFR抑制劑聯(lián)用的作用機制,,,伊立替康及其代謝產(chǎn)物SN-38作用于腫瘤細(xì)胞,,促進(jìn)EGFR自身磷酸化和Src調(diào)節(jié)的磷酸化,,激活EGFR,伊立替康耐藥1-3,伊立替康聯(lián)合EGFR抑制劑（如西妥昔單抗）,減少和逆轉(zhuǎn)伊立替康耐藥1-3,,增加伊立替康在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡,伊立替康是P-糖蛋白底物,,西妥昔單抗可抑制P-糖蛋白,,,減少伊立替康自腫瘤細(xì)胞的流失4,5,,Petitprez A, et a

7、l. Curr Pharm Des. 2013;19(5):958-64. Chen MC, et al. Cancer Lett. 2014 Jul 10;349(1):51-60. Liu X, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2011 Oct;68(4):871-8. LaBonte MJ, et al. Int J Cancer. 2009 Dec 15;125(12):2957-69

8、Celine Chu, et al, Fundam Clin Pharmacol. 2014.28(6):652-60,,含伊立替康化療方案與VEGF靶向抑制劑聯(lián)用的作用機制,伊立替康聯(lián)合阿西替尼,,增加伊立替康代謝產(chǎn)物SN-38在細(xì)胞內(nèi)的濃度,強抑制ATP7A 和ABCG2基因的表達(dá),,,在抗腫瘤細(xì)胞增殖和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡方面發(fā)揮強協(xié)同作用,Canu B. et al., Neoplasia. 2011 Mar;13(3)

9、:217-29.,西妥昔單抗、貝伐珠單抗一線注冊臨床試驗,2個在中國上市的靶向藥物的注冊臨床實驗均選擇了和含伊立替康的化療方案進(jìn)行聯(lián)合,結(jié)論：西妥昔單抗單藥或聯(lián)合IRI治療IRI耐藥的晚期結(jié)直腸癌均有顯著的療效。對于以往OX和IRI治療均失敗的亞組患者，聯(lián)合組的有效率顯著高于單藥組，p=0.01，西妥昔單抗能逆轉(zhuǎn)IRI的耐藥,1. N Engl J Med. 2004 Jul 22;351(4):337-45.2. N Engl J

10、Med. 2004 Jun 3;350(23):2335-42.,結(jié)論：IFL聯(lián)合貝伐珠單抗顯著提高了晚期結(jié)直腸癌患者的OS、PFS、ORR，OS較IFL聯(lián)合安慰劑組提高了4.7個月， p<0.001,Phase II 研究：FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌,JCO 2010, 28(3): 453-59,試驗設(shè)計,一線轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌N=43,FOLFIRI +貝伐珠單抗 伊立替康: 180 mg/m2 ，

11、LV: 400 mg/m2 over 2 hr，5-FU: 400 mg/m2 (bolus)，5-FU: 2,400 mg/m2 (持續(xù)靜滴46小時) (D1)；q2wks貝伐珠單抗：5mg/kg q2w,達(dá)到研究主要終點時，中位PFS為12.8個月。中位OS達(dá)31.3個月，反應(yīng)率65%。,試驗結(jié)果,95% CI：26.2-40.2,31.3月,WJOG4407G：FOLFIRI/mFOLFOX6聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌

12、,ASCO 2014 , Abstract 3534,試驗設(shè)計,一線轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌年齡20-75，PS 0-1,R,mFOLFOX6+貝伐珠單抗 奧沙利鉑: 85 mg/m2 (靜滴，2小時)LV: 200 mg/m2 (靜滴，2小時)5-FU: 400 mg/m2 (bolus)5-FU: 2,400 mg/m2 (持續(xù)靜滴46小時)貝伐珠單抗：5mg/kg(靜滴，0.5-1.5小時) q2w,FOLFIRI+貝伐珠單

13、抗 伊立替康: 150 mg/m2 (靜滴，1.5小時)LV: 200 mg/m2 (靜滴，2小時) 5-FU: 400 mg/m2 (bolus)5-FU: 2,400 mg/m2 (持續(xù)靜滴46小時) 貝伐珠單抗：5mg/kg(靜滴，0.5-1.5小時) q2w,WJOG4407G：FOLFIRI聯(lián)合貝伐單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌顯示了更好的OS，中位值達(dá)31.8個月,ASCO 2014 , Abstract 3534,P

14、=0.376HR 0.901 (95% CI: 0.683 – 1.189),31.8月,WJOG4407G： FOLFIRI組生活質(zhì)量評分（QoL）更優(yōu),1. Venook A, et al. 2014 ASCO Abstract LBA3.,FOLFOX6+貝伐珠單抗,FOLFIRI+貝伐珠單抗,ASCO 2014 , Abstract 3534,CALGB/SWOG 80405研究：FOLFIRI/FOLFOX聯(lián)合貝伐珠單抗

15、/西妥昔單抗一線治療晚期結(jié)直腸癌,整個研究歷經(jīng)10年,ASCO 2014, Abstract LBA3,試驗設(shè)計,CALGB/SWOG 80405研究：FOLFIRI聯(lián)合貝伐珠單抗治療KRAS患者，中位OS達(dá)33.4個月,ASCO 2014, Abstract LBA3,FOLFIRI+貝伐珠單抗,FOLFIRI+西妥昔單抗,33.4月,無事件率（%）,生存期（月）,CALGB/SWOG 80405研究：全RAS野生型患者接受FOLFI

16、RI聯(lián)合貝伐珠單抗，中位OS達(dá)35.2個月,FOLFIRI+貝伐珠單抗,FOLFIRI+西妥昔單抗,CALGB/SWOG 80405, ESMO 2014 , Abstract 501O,P=0.7HR=1.1(95% CI: 0.7-1.6),35.2月,,靶向治療時代：開普拓®為晚期結(jié)直腸癌患者提供更長的生存獲益,,,,,,,1. N Engl J Med.2004 Jun 3;350(23)2335-42. 2.

17、J Clin Oncol.2011 May 20;29(15)2011-9.3. JCO. 2008; 689-90 4. Lancet Oncol.2014 Sep;15(10)1065-75. 5. J CO. 2010. 20;28(3)453-96. 2014 ASCO Annual Meeting;Abstract 3534 7. ESMO 2014, Abstract 501O,總 結(jié),靶向治療時代：含開普拓的化療方