急性早幼粒細(xì)胞白血病apl中國(guó)診療指南

1、急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL) 診療指南,急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)診療指南,第一部分 初診患者入院檢查、診斷,,1,,2,,3,,4,,5,年齡,此前有無(wú)血液病史（主要指MDS、MPN等）,是否為治療相關(guān)性(包括腫瘤放療、化療),有無(wú)重要臟器功能不全(主要指心、肝、腎功能）,有無(wú)髓外浸潤(rùn)(主要指中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病﹝CNSL﹞),1．病史采集及重要體征,,,,,,,,,,,實(shí)驗(yàn)室檢查,骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)(包括

2、細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞化學(xué)、組織病理學(xué)),血常規(guī)、血生化、出凝血檢查,免疫分型,細(xì)胞遺傳學(xué)t(15;17),分子學(xué)檢測(cè)：PML-RAR?(或少見(jiàn)的PLZF-RAR?、NuMA-RAR?、NPM-RAR?、Stat5b－RAR?)融合基因、FLT3-ITD基因突變,2．實(shí)驗(yàn)室檢查,3.診斷,具有典型的APL細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，細(xì)胞遺傳學(xué)檢查t(15;17)陽(yáng)性或分子生物學(xué)檢查PML-RAR?陽(yáng)性者為典型APL (非典型APL為少見(jiàn)的PLZF-RA

3、R?、NuMA-RAR?、NPM-RAR?、Stat5b－RAR?等分子改變 )。本治療指南只適用于典型APL患者。,急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)診療指南,第二部分 急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的治療,APL,能耐受以蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)化療者*,不能耐受以蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)化療者,低/中危組(誘導(dǎo)前外周血WBC?10 ×109/L),高危組(誘導(dǎo)前外周血WBC?10×109/L),ATRA＋ATO 治療a,* 化療起始

4、時(shí)間： 低危組患者可于ATRA誘導(dǎo)72小時(shí)后開(kāi)始，但高危組患者可考慮與ATRA誘導(dǎo)同時(shí)進(jìn)行,診斷,誘導(dǎo)治療,骨髓評(píng)價(jià),初始誘導(dǎo)失敗患者的治療,完全緩解,鞏固治療,ATRA＋ATO鞏固治療6個(gè)療程,臨床研究 Allo-HSCT,誘導(dǎo)治療見(jiàn)APL-2,誘導(dǎo)治療見(jiàn)APL-3,APL-1,鞏固治療,急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的治療,具有典型的APL細(xì)胞形態(tài)學(xué)表現(xiàn)：細(xì)胞遺傳學(xué)檢查t（15；17）陽(yáng)性分子生物學(xué)檢查PML-RAR?陽(yáng)性,

5、a 藥物使用劑量（根據(jù)患者具體情況適當(dāng)調(diào)整）： ATRA 20mg/m2/d po至血液學(xué)完全緩解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt至血液學(xué)完全緩解,* 骨髓評(píng)價(jià)一般在第4－6周、血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后進(jìn)行。 此時(shí)，細(xì)胞遺傳學(xué)一般正常；分子學(xué)緩解一般在鞏固兩療程后判斷﹟ 鞏固治療的目標(biāo)是獲得分子生物學(xué)緩解（定性或定量PCR轉(zhuǎn)陰）,低/中危組(誘導(dǎo)前外周血WBC?10 × 109/L),

6、ATRA+ IDA/DNR+ ATO a,ATRA + IDA/DNR a,初始誘導(dǎo)失敗,骨髓評(píng)價(jià)*,完全緩解,鞏固治療 ﹟,維持治療見(jiàn)APL-4,臨床研究 Allo-HSCT,初始誘導(dǎo)失敗,骨髓評(píng)價(jià)*,完全緩解,ATRAb + IDA 8-12mg/m2/d或DNR 45-90mg/m2/d×3d 共2療程,維持治療見(jiàn)APL-4,ATO再誘導(dǎo)Allo-HSCT,APL-2,a 誘導(dǎo)治療藥物使用劑量： ATRA

7、20mg/m2/d po至血液學(xué)完全緩解ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液學(xué)完全緩解IDA 8-12mg/ m2/d iv第2, 4, 6,或第 8 天DNR 45-90mg/ m2/d iv第2, 4, 6或第 8 天b 鞏固治療每一療程：ATRA 20mg/ m2/d 口服14天,急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的治療,誘導(dǎo)治療,能耐受以蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)化療者,ATRAb + IDA 8-12

8、mg/m2/d或DNR 45-90mg/m2/d×3d 共2療程,鞏固治療﹟,高危組（誘導(dǎo)前外周血白細(xì)胞?10×109/L或FLT3-ITD陽(yáng)性）,ATRA + ATO + IDA或DNR aATRA + IDA aATRA + DNR± (Ara-C) a,完全緩解,骨髓評(píng)價(jià)*,初始誘導(dǎo)失敗患者的治療,ATRAb + IDA 8-12mg/ m2/d 或DNR 45-90mg/ m2/d ×

9、;3d+ Ara-C 150mg/ m2/d × 7d 共2療程 ATRAb + HHT 4mg/ m2/d × 3d + Ara-C 1g/ m2 q12h ×3d 1療程,無(wú)砷劑者含砷劑者,ATO再誘導(dǎo) Allo-HSCT,臨床研究 Allo-HSCT,鞏固后治療見(jiàn)APL-4,APL-3,能耐受以蒽環(huán)類(lèi)為基礎(chǔ)化療者,急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的治療,誘導(dǎo)治療,a 誘導(dǎo)治療藥物使用劑量

10、： ATRA 20mg/m2/d po 至血液學(xué)完全緩解ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液學(xué)完全緩解IDA 8-12mg/ m2/d iv 第2, 4, 6,或第 8 天DNR 45-90mg/ m2/d iv 第2, 4, 6或第 8 天Ara-c 150mg/ m2/d iv 第1-7天 b 鞏固治療每一療程：ATRA 20mg/ m2/d 口服14天,,* 骨髓評(píng)價(jià)一般在第

11、4－6周、血細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)后進(jìn)行。 此時(shí)，細(xì)胞遺傳學(xué)一般正常；分子學(xué)緩解一般在鞏固兩療程后判斷﹟ 鞏固治療的目標(biāo)是獲得分子生物學(xué)緩解（定性或定量PCR轉(zhuǎn)陰）,為什么要按危險(xiǎn)度分層治療,LPA 96 PFS,LPA 96 EFS according to presenting WBC count,高WBC患者復(fù)發(fā)率高,LPA 96_Blood_1999,鞏固化療方案 LPA 96與LPA 99比較,LPA96和LPA99誘導(dǎo)治

12、療均采用AIDA方案（ATRA+IDA）LPA96沒(méi)有根據(jù)復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度進(jìn)行分層鞏固治療LPA99根據(jù)患者危險(xiǎn)度分層，中高?；颊呒佑肁TRA；并加大了化療劑量MTZ （米托蒽醌）在鞏固中僅有1個(gè)療程，且在LPA99中未加量，其余2個(gè)療程中IDA加量，說(shuō)明設(shè)計(jì)方案時(shí)，研究者對(duì)IDA長(zhǎng)期生存優(yōu)勢(shì)的信心。,LPA 99_Blood_2008,,,,LPA 96、LPA 99的DFS與CIR的比較,LPA99中5年累計(jì)復(fù)發(fā)率（CIR）和無(wú)病

13、生存率（DFS）分別為11%和84%。這一結(jié)果優(yōu)于LPA 96研究的結(jié)果（P 值分別為0 .017及 0.03）,LPA 99_Blood_2008,LPA 99中高?；颊?年復(fù)發(fā)率仍高！,LPA 99_Blood_2008,不同危險(xiǎn)度患者的復(fù)發(fā)率。5年低、中、高?；颊?，累計(jì)復(fù)發(fā)率（CIR）分別為3%、8%、26%。三者間P<.0001。,如何進(jìn)一步降低高危組復(fù)發(fā)率？如何優(yōu)化中低危治療方案？,分層鞏固的持續(xù)優(yōu)化--從LPA 9

14、6、LPA 99到LPA2005,LPA2005在LPA99危險(xiǎn)分層的基礎(chǔ)上：1、高危加用阿糖胞苷2、中、低?；颊呓档兔淄休祯昧?0%,LPA 2005_Blood_2010,,LPA 2005研究結(jié)果,高危組LPA2005的CIR顯著降低，P=0.03中低危組LPA99和LPA2005在OS、DFS和CIR的P值無(wú)差異,,LPA 2005_Blood_2010,LPA99、LPA2005高危組中CIR的比較,高?；颊?年的復(fù)

15、發(fā)率（CIR）： LPA99 27% LPA2005 14% P=0.03,LPA 2005_Blood_2010,LPA99、LPA2005中DFS的比較,雖然兩方案在OS上的數(shù)據(jù)沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是經(jīng)過(guò)經(jīng)多元分析發(fā)現(xiàn)LPA2005是DFS的有利因素 (P=.04)，此外有利因素還有低?；颊撸?P﹤.001

16、）、女性（ P=.04 ）。,LPA 2005_Blood_2010,分層鞏固其他最新臨床證據(jù),,AIDA-2000 GIMEMA_Blood_2010,分層鞏固顯著降低復(fù)發(fā)率（CIR）,所有患者,高?；颊?,,AIDA-2000 GIMEMA_Blood_2010,小結(jié),自上世紀(jì)80年代應(yīng)用ATRA治療APL取得突破性進(jìn)展以來(lái)，APL已經(jīng)成為第一個(gè)可以臨床治愈的白血病中高?；颊叩膹?fù)發(fā)依然是臨床所面對(duì)的挑戰(zhàn)，近年來(lái)分層治療的重大進(jìn)展，

17、對(duì)降低APL的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)有重要意義一系列國(guó)際臨床研究證實(shí)，AIDA（ATRA+IDA）方案在APL誘導(dǎo)和鞏固治療中的優(yōu)選地位。 善唯達(dá)是和ATRA聯(lián)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最充分的蒽環(huán)類(lèi)藥物,ARTA+ATO用于誘導(dǎo)治療,2004年沈志祥教授等研究了ATRA和ATO分別作為單藥或結(jié)合誘導(dǎo)初發(fā)APL病人，結(jié)果CR在三組均超過(guò)90%,且PML-RAR?在ATRA+ATO組顯著降低。,Proc Natl Acad Sci USA 2004;1

18、01(15):5328-35.,對(duì)誘導(dǎo)治療中不能耐受蒽環(huán)類(lèi)藥物患者，2011NCCN指南引用此文獻(xiàn)作為重要支持文獻(xiàn),,APL-4,急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)的維持治療,高危組,中/低危組,ATRA 20mg/m2/d×14d，間歇14天(第1月)ATO 0.16mg/kg/d×14d，間歇14天后同等劑 量×14d(第2-3月) 共完成5個(gè)循環(huán)周期,ATRA 20mg/m2/d

19、15;14d，間歇14天(第1月)ATOb 0.16mg/kg/d×14d，間歇14天后同等劑量×14d(第2-3月)MTX 15 mg/m2/w × 4w或者6-MP c 50 mg/m2/d × 2-4W(第3月) 共完成5個(gè)循環(huán)周期,a 采用定性或定量PCR方法檢測(cè)患者骨髓細(xì)胞的融合基因(主要是PML-RAR?)，證實(shí)是否達(dá)到分子水平緩解b ATO和口服砷劑復(fù)方黃黛片均

20、已獲得SFDA通過(guò)治療APL，但目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)多來(lái)自于三氧化二砷c 6-MP應(yīng)用建議根據(jù)患者肝功能的狀況及肝臟的耐受程度進(jìn)行調(diào)整。d 2年內(nèi)每3個(gè)月采用PCR方法檢測(cè)患者骨髓細(xì)胞的融合基因,檢測(cè)骨髓細(xì)胞融合基因 a,融合基因陰性,4周內(nèi)復(fù)查核實(shí),維持治療,融合基因陽(yáng)性,陰性陽(yáng)性,維持治療期間骨髓監(jiān)測(cè) d,CR后維持治療,按復(fù)發(fā)處理,首次復(fù)發(fā)APL患者的治療見(jiàn)APL-6,融合基因持續(xù)陰性者,融合基因陽(yáng)性者，4周內(nèi)復(fù)查核實(shí),

21、維持治療后患者隨訪見(jiàn)APL-5,維持治療,陰性陽(yáng)性,European APL 93 十年隨訪結(jié)果,,EuroAPL93 10年隨訪研究顯示：間斷ATRA+持續(xù)6mp+MTX的方案療效佳，降低早期復(fù)發(fā)，而不增加遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)。,Blood.2010;115:1690-1696),維持治療后患者隨訪,骨髓細(xì)胞融合基因監(jiān)測(cè) a,藥物毒性反應(yīng)隨訪 b,融合基因持續(xù)陰性,融合基因陽(yáng)性,4周內(nèi)復(fù)查核實(shí),陰性陽(yáng)性,按復(fù)發(fā)處理,首次復(fù)發(fā)APL患

22、者的治療見(jiàn)APL-6,繼續(xù)觀察,繼續(xù)觀察,a 完成維持治療后患者第一年建議每3-6個(gè)月進(jìn)行融合基因監(jiān)測(cè)，第二年及以后可漸變?yōu)槊?-12個(gè)月；b 對(duì)于長(zhǎng)期生存患者應(yīng)關(guān)注治療藥物包括蒽環(huán)類(lèi)和砷劑的長(zhǎng)期毒性反應(yīng)隨訪，包括心臟毒性和第二腫瘤等,維持治療后患者的隨訪,APL-5,維持治療后患者隨訪,強(qiáng)烈建議二次緩解的患者行鞘內(nèi)注射，從而預(yù)防中樞神經(jīng)的侵犯,APL-6,首次復(fù)發(fā)APL患者的治療,首次復(fù)發(fā)APL患者的治療,,確認(rèn)APL首次復(fù)發(fā),

23、APL-7,支持治療,臨床凝血功能障礙和明顯出血對(duì)高白細(xì)胞的APL患者 APL分化綜合征 a 亞砷酸的監(jiān)測(cè) b誘導(dǎo)治療期間，一般不推薦使用粒細(xì)胞集落刺激因子。(除非粒缺感染)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病 (CNSL)的預(yù)防,輸注血小板維持≥30-50×109/L，輸注冷沉淀、PPSB和冰凍血漿維持FG>150mg/dL，PT和APTT值接近正常每日監(jiān)測(cè)DIC直至凝血功能正常,一般不推薦白細(xì)胞分離術(shù),應(yīng)考慮停用

24、ATRA，并密切關(guān)注容量負(fù)荷和肺功能狀態(tài)，盡早使用地塞米松(10mg bid 大于2周)直至低氧血癥解除,中/低危組患者高危組患者 或復(fù)發(fā)患者,3次預(yù)防性鞘內(nèi)治療,6次預(yù)防性鞘內(nèi)治療,警惕分化綜合癥的發(fā)生（通常在初診或復(fù)發(fā)時(shí)，與白細(xì)胞>10×109/L并持續(xù)增長(zhǎng)相關(guān)。表 現(xiàn)為發(fā)熱、氣促、低氧血癥、胸膜或心包周?chē)鷿B出）治療前：心電圖評(píng)估QTc間期延長(zhǎng)；血電解質(zhì)（Ca,K,Mg）和肌酐治療期間：維持K離子濃度&g