小鼠和人急性早幼粒細胞白血病細胞中部分分化的白血病細胞的去分化現(xiàn)象.pdf

1、本研究論文以hMRP8-hPML-RARa轉(zhuǎn)基因小鼠作為研究急性早幼粒細胞白血病(APL,acute promyelocytic leukemia)的模型,之前工作組的研究已經(jīng)鑒定出在APL轉(zhuǎn)基因小鼠模型中存在一群具有很強LIA(leukemia-initiating ability)能力的白血病干細胞LSCs(Leukemia stem cells),它們在體內(nèi)長期自我更新。按照細胞分化程度的不同我們將白血病細胞分為三個明顯的細胞亞群

2、:白血病干細胞LSC:c-Kit+Mac-1-AA4.1++、部分分化細胞(PD,partially-differentiated cells):c-Kit+Mac-1++和終末分化細胞(TD,terminal-differentiated cells):c-Kit-Mac-1++。同時,我們注意到LSC在分化過程中其致白血病能力并不立即喪失,處于部分分化中的APL細胞仍具有很強的LIA,直至分化到終末階段其致白血病能力才明顯喪失。

3、r>　　作為腫瘤誘導(dǎo)分化療法的一個成功范例,ATRA誘導(dǎo)APL細胞的粒系分化被臨床醫(yī)生和基礎(chǔ)研究人員所廣泛接受。然而,隨后的臨床觀察表明單一的ATRA誘導(dǎo)分化療法存在著明顯的缺陷即絕大部分APL患者在臨床緩解后不久均會復(fù)發(fā)。在APL小鼠模型上我們通過短期的ATRA處理,發(fā)現(xiàn)ATRA能加速LSC分化為全反式維甲酸(ATRA, all-trans retinoic acid)誘導(dǎo)產(chǎn)生的部分分化細胞(RAPD,retinoic acid in

4、duced partially differentiated cells)的過程,而不能加速分化為終末分化細胞(RATD,retinoic acid induced terminal differentiated cells)。特別是經(jīng)ATRA誘導(dǎo)產(chǎn)生的RAPD,通過去分化途徑產(chǎn)生早幼粒樣的LSC而仍具有減弱但是可測得的再次產(chǎn)生APL的能力。盡管經(jīng)ATRA誘導(dǎo)產(chǎn)生的終末分化的APL細胞RATD,其LIA明顯喪失。進一步將LSC,PD,T

5、D,RAPD,RATD五個樣本進行基因表達譜檢測(Affymetrix基因芯片),通過對數(shù)據(jù)的聚類分析,以及相關(guān)的分子和功能實驗,我們發(fā)現(xiàn)PU.1及其下游具有單核特征的轉(zhuǎn)錄因子,它們的表達或活性增高導(dǎo)致了這種終末分化以及PD細胞的減少。與在小鼠模型中的觀察結(jié)果相一致,我們在人類急性早幼粒細胞白血病細胞系 NB4細胞中,也觀察到了去分化現(xiàn)象的存在。NB4細胞經(jīng)ATRA誘導(dǎo)后發(fā)生不同程度的分化。但是,在撤掉ATRA后,某些已部分分化的白血病