小鼠和人急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞中部分分化的白血病細(xì)胞的去分化現(xiàn)象.pdf

1、本研究論文以hMRP8-hPML-RARa轉(zhuǎn)基因小鼠作為研究急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL,acute promyelocytic leukemia)的模型,之前工作組的研究已經(jīng)鑒定出在APL轉(zhuǎn)基因小鼠模型中存在一群具有很強(qiáng)LIA(leukemia-initiating ability)能力的白血病干細(xì)胞LSCs(Leukemia stem cells),它們在體內(nèi)長期自我更新。按照細(xì)胞分化程度的不同我們將白血病細(xì)胞分為三個(gè)明顯的細(xì)胞亞群

2、:白血病干細(xì)胞LSC:c-Kit+Mac-1-AA4.1++、部分分化細(xì)胞(PD,partially-differentiated cells):c-Kit+Mac-1++和終末分化細(xì)胞(TD,terminal-differentiated cells):c-Kit-Mac-1++。同時(shí),我們注意到LSC在分化過程中其致白血病能力并不立即喪失,處于部分分化中的APL細(xì)胞仍具有很強(qiáng)的LIA,直至分化到終末階段其致白血病能力才明顯喪失。

3、r>　　作為腫瘤誘導(dǎo)分化療法的一個(gè)成功范例,ATRA誘導(dǎo)APL細(xì)胞的粒系分化被臨床醫(yī)生和基礎(chǔ)研究人員所廣泛接受。然而,隨后的臨床觀察表明單一的ATRA誘導(dǎo)分化療法存在著明顯的缺陷即絕大部分APL患者在臨床緩解后不久均會復(fù)發(fā)。在APL小鼠模型上我們通過短期的ATRA處理,發(fā)現(xiàn)ATRA能加速LSC分化為全反式維甲酸(ATRA, all-trans retinoic acid)誘導(dǎo)產(chǎn)生的部分分化細(xì)胞(RAPD,retinoic acid in

4、duced partially differentiated cells)的過程,而不能加速分化為終末分化細(xì)胞(RATD,retinoic acid induced terminal differentiated cells)。特別是經(jīng)ATRA誘導(dǎo)產(chǎn)生的RAPD,通過去分化途徑產(chǎn)生早幼粒樣的LSC而仍具有減弱但是可測得的再次產(chǎn)生APL的能力。盡管經(jīng)ATRA誘導(dǎo)產(chǎn)生的終末分化的APL細(xì)胞RATD,其LIA明顯喪失。進(jìn)一步將LSC,PD,T

5、D,RAPD,RATD五個(gè)樣本進(jìn)行基因表達(dá)譜檢測(Affymetrix基因芯片),通過對數(shù)據(jù)的聚類分析,以及相關(guān)的分子和功能實(shí)驗(yàn),我們發(fā)現(xiàn)PU.1及其下游具有單核特征的轉(zhuǎn)錄因子,它們的表達(dá)或活性增高導(dǎo)致了這種終末分化以及PD細(xì)胞的減少。與在小鼠模型中的觀察結(jié)果相一致,我們在人類急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞系 NB4細(xì)胞中,也觀察到了去分化現(xiàn)象的存在。NB4細(xì)胞經(jīng)ATRA誘導(dǎo)后發(fā)生不同程度的分化。但是,在撤掉ATRA后,某些已部分分化的白血病