李紅月ras系統(tǒng)用藥課件

1、腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥物Renin-angiotensin system drugs,藥理教研室 李紅月,大 綱 要 求,掌握： 1. ACEI藥理作用、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)； 2. AT1受體拮抗藥的藥理作用、臨床應(yīng)用。熟悉：卡托普利、氯沙坦的藥理作用、臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。了解：其他ACEI及AT1受體拮抗藥的特點(diǎn)。,第一節(jié) 腎素-血管緊張素系統(tǒng),參與心血管系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)的主要因素神經(jīng)調(diào)節(jié):

2、 交感NS NA,AD體液調(diào)節(jié): RAAS BK-PGS ET NO AVP EDRF

3、 ANP,,,,,,一、腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）組成,血管緊張素原,血管緊張素I（Ang I ）,,,,激肽釋放酶,激肽原,緩激肽,,失活肽,,血

4、管緊張素II（Ang II）,腎素,糜酶,ACE（激肽酶II）,,,AT1受體,AT2受體,【附】研究進(jìn)展：1. 血管緊張素肽：包括AngⅠ、Ⅱ、Ⅲ及Ang（1-7）。其中AngⅡ作用占主導(dǎo)地位，AngⅠ作用僅為AngⅡ的1%，AngⅢ為AngⅡ代謝產(chǎn)物，仍有生物活性。Ang（1-7）與AngⅡ作用相反，具有擴(kuò)血管、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、排鈉利尿的作用。2. AngⅡ作用大多數(shù)由AT1受體介導(dǎo)，AT2受體激動(dòng)可擴(kuò)張血管、抑制細(xì)胞增殖、

5、促進(jìn)細(xì)胞分化，作用與AT1受體相反。,在心臟、血管、腦、腎等組織中也存在腎素－血管緊張素系統(tǒng)（RAS） 。局部組織的RAS對(duì)組織的生理功能及其結(jié)構(gòu)起重要調(diào)節(jié)作用。如心血管組織的RAS在高血壓、心臟病、心血管重構(gòu)、動(dòng)脈粥樣硬化（AS）及在狹窄病理生理過(guò)程中有重要作用。,二、局部組織的腎素—血管緊張素系統(tǒng),對(duì)血管、血壓的影響 對(duì)心臟的影響 對(duì)腎臟的影響 對(duì)腎上腺皮質(zhì)的影響,三、腎素－血管緊張素系統(tǒng)的功能,（一）對(duì)血管、血壓的影響

6、 1. AngⅡ能增加外周血管阻力，升高血壓: ①直接收縮血管平滑肌； ②易化外周交感神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞； ③促進(jìn)腎上腺髓質(zhì)釋放 兒茶酚胺； ④作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。,2. AngⅡ經(jīng)AT1受體介導(dǎo)，激活多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的肥大與增生，誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)合成增多。,（二）對(duì)心臟的影響 1. 正性肌力和正性頻率作用 心肌細(xì)胞產(chǎn)生的AngⅡ以自分泌方式，直接

7、作用于心肌AT1受體，產(chǎn)生正性肌力作用，或通過(guò)旁分泌方式，促進(jìn)心交感神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺。,2. 致心肌肥厚與重構(gòu)： AngⅡ促進(jìn)心肌細(xì)胞DNA及蛋白質(zhì)合成增加，成纖維細(xì)胞增生；促進(jìn)基因重組，使心肌胚胎型基因表達(dá)增強(qiáng)。,（三）對(duì)腎臟的影響 1.對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)的影響：使腎小球入球、出球小動(dòng)脈收縮，略降低腎小球?yàn)V過(guò)率；但腎動(dòng)脈低壓時(shí)收縮出球小動(dòng)脈占主導(dǎo)，可增加腎小球?yàn)V過(guò)。 2.促進(jìn)腎小球血管間質(zhì)細(xì)胞及基質(zhì)增生：激動(dòng)AT1受體，使TGF

8、-β1表達(dá)增加所致，在糖尿病腎病等疾病中占重要地位。,（四）對(duì)腎上腺皮質(zhì)的影響,保鈉排鉀，水鈉潴留，血容量、血壓,,,促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化的作用，促使心肌肥厚重構(gòu),醛固酮分泌,,,參與心血管系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)的主要因素神經(jīng)調(diào)節(jié): 交感NS NA,AD體液調(diào)節(jié): RAAS BK-PGS ET

9、 NO AVP EDRF

10、 ANP,,,,,,,,,第二節(jié) 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥,,卡托普利是人類研制成功的第一個(gè)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），由中美上海施貴寶制藥公司生產(chǎn)，1981年正式應(yīng)用于臨床，在心血管疾病的防治中發(fā)揮了顯著作用?，F(xiàn)已批準(zhǔn)上市的ACEI至少有17種，目前已成為治療高血壓、充血性心力衰竭等心血管疾病的重要藥物。,卡托普利與ACE的活性部位結(jié)合示意圖,含巰基（－

11、SH）：如卡托普利 含羧基（－COOH）：如依那普利等 含次磷酸基（－POO）：如福辛普利注：與Zn2+結(jié)合的必須是－SH 、－POO 、－ COOH，有些藥（依那普利、福辛普利等）為前體，須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化后才能起效。,一、化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類,1. 降壓作用：明顯的降壓作用、平穩(wěn)降壓不引起反射性心率加快，不易產(chǎn)生耐受性。,二、ACEI的藥理作用,AT1,心肌肥厚等,對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響：對(duì)正常人，不影響心功能；對(duì)慢性心功能不全者，可降低

12、心前、后負(fù)荷，改善心功能，增加心、腦、腎血流量。擴(kuò)張動(dòng)靜脈，外周阻力下降； 減少醛固酮分泌，減少水鈉潴留。,3. 抑制和逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)： （1）降低高血壓、慢性心功能不全病人心臟的前、后負(fù)荷； （2）減少AngⅡ的生成，抑制AngⅡ?qū)π募〖把芷交〖?xì)胞的促增生作用； （3）減輕醛固酮促進(jìn)心肌間質(zhì)纖維化作用。,4. 保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞：減少氧自由基，抑制緩激肽降解，促進(jìn)NO及PGI2生成。,激活,興奮,分解,激

13、肽釋放酶－激肽系統(tǒng)（KKS）,激肽B2受體,,,,激肽酶Ⅱ（ACE）,,激肽釋放酶,失活肽,緩激肽,,,,磷脂酶C,IP3、Ca2+↑,NO合酶、磷脂酶A2興奮,,NO、PGI2↑,,舒張血管，降低血壓；抗血小板聚集；抗心血管增生重構(gòu),,激肽原,5. 對(duì)腎臟的保護(hù)作用：減少AngⅡ生成及抑制緩激肽降解，擴(kuò)張腎出球小動(dòng)脈，使腎小球毛細(xì)血管壓力降低。抑制腎小球間質(zhì)細(xì)胞增生及基質(zhì)蛋白積聚，防止或減輕腎小球硬化病變。,,6. 抗動(dòng)脈粥樣硬化

14、（AS）作用：,高血壓、心力衰竭、動(dòng)脈硬化與高血脂引起的內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷，延緩其AS病變的進(jìn)程。,逆轉(zhuǎn),減少氧自由基產(chǎn)生抑制bradykinin降解促進(jìn)NO及PGI2生成,促進(jìn)LDL的氧化及巨噬細(xì)胞功能，抑制血管平滑肌細(xì)胞的增生和遷移,【附】對(duì)胰島素敏感性的影響：增加糖尿病與高血壓患者對(duì)胰島素的敏感性。實(shí)驗(yàn)表明此作用可能和緩激肽B2 受體有關(guān)。,1. 抑制循環(huán)及局部組織中的ACE。,三、ACEI的作用機(jī)制,卡托普利與ACE的活性部

15、位結(jié)合示意圖,抑制循環(huán)中ACE,AngⅡ和醛固酮濃度降低,血管擴(kuò)張和血容量降低,抑制局部組織中的ACE,,,,,（1） 用ACEI初期,降低血壓減輕心臟負(fù)荷,血管緊張素Iangiotensin I,,ACE,,使血管擴(kuò)張 醛固酮分泌減少逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu),,血管緊張素IIAngiotensin II（Ang II）,（2）長(zhǎng)期應(yīng)ACEI,,AT1,降低血壓減輕心臟負(fù)荷,ACEI,,2. 減少緩激肽降解。,激肽原,,緩激肽,

16、失活肽,,,ACE（激肽酶II）,激肽釋放酶,PLA,PLC,,,NO,擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集,前列環(huán)素,,,ACEI,,降低血壓心臟負(fù)荷減輕,,,通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性,3. 抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,減弱AngⅡ?qū)ν挥|前膜AT受體的作用,減少去甲腎上腺素釋放,,,,,,ACEI,降低血壓減輕心臟負(fù)荷,ACEI,清除氧自由基(O2-),增加NO,保護(hù)心肌缺血再灌注損傷,減慢NO降解,,,,,,血管擴(kuò)張,,減少氧自由基(O2

17、-)產(chǎn)生,,減少AngaⅡ的生成,4. 清除自由基和抗氧化作用,降低血壓減輕心臟負(fù)荷,高血壓　　　充血性心力衰竭心肌梗死腎病、糖尿病腎病,四、ACEI的臨床應(yīng)用,【附】ACEI的降壓作用特點(diǎn),不加快心率，不減少心排血量不引起電解質(zhì)紊亂不引起糖、脂代謝改變無(wú)體位性低血壓無(wú)鈉水潴留、無(wú)耐受性降低腎血管阻力，增加腎血流量逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)可引起干咳、高血鉀、低血鋅,不良反應(yīng)：①首劑低血壓；②刺激性干咳；③低血糖；④腎功

18、能損傷；⑤其他：血管神經(jīng)性水腫、高鉀血癥、皮疹、味、嗅覺(jué)缺損、脫發(fā)等。禁忌證：妊娠、高鉀血癥、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄。,五、ACEI的不良反應(yīng)及禁忌癥,六、ACEI的常用藥物,卡托普利 （captopril ）,第一個(gè)用于臨床口服有效的含巰基 ACEI。,藥理作用：1. 在體內(nèi)外均能抑制ACE，阻礙AngI轉(zhuǎn)化為AngII；減少緩激肽降解，使血管擴(kuò)張，血壓下降。2. 能降低腎血管阻力，增加腎血流量，改善胰島素依賴性糖尿病腎臟病變。3.

19、 維持重要器官（腦、冠狀動(dòng)脈等）血流量，對(duì)脂質(zhì)代謝及血中尿酸均無(wú)明顯影響。,體內(nèi)過(guò)程：口服吸收好，生物利用度75%。分布廣泛，但進(jìn)入CNS及乳汁濃度較低。體內(nèi)消除快，t1/2為2h，約40-50%以原形經(jīng)腎排泄，其余以代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出。,臨床應(yīng)用：高血壓：可單用或聯(lián)合用藥。充血性心力衰竭：降低CHF的病死率。心肌梗死：能減輕缺血再灌注損傷和由此引起的心律失常，心梗后早期應(yīng)用能改善心功能和降低病死率。 糖尿病腎?。篎DA 唯

20、一批準(zhǔn)的用于該疾病治療的 ACEI。,不良反應(yīng)：較少，主要為長(zhǎng)期用藥時(shí)出現(xiàn)。 1. 頻發(fā)干咳。 2. 首劑低血壓。 3. 其他：皮疹、瘙癢、味覺(jué)缺失等。 4. 少數(shù)出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，腎病患者可能出現(xiàn)蛋白尿。禁忌癥：雙腎動(dòng)脈狹窄、重度心衰時(shí)用大量利尿劑者、孕婦。,依那普利（ enalapril ）,為前體藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為MK422，作用比卡托普利強(qiáng)10倍。作用出現(xiàn)緩慢，但維持24小時(shí)以

21、上。不良反應(yīng)少，干咳、低血壓、高血鉀等。不含巰基，WBC減少、蛋白尿、味覺(jué)障礙少見(jiàn)。禁忌癥同卡托普利。,雷米普利（ ramipril ）,為前體藥，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為ramiprilat，降壓作用比依那普利普利強(qiáng)。起效快，抑制ACE24小時(shí)以上。不良反應(yīng)少，干咳、低血壓、高血鉀等。不含巰基，WBC減少、蛋白尿、味覺(jué)障礙少見(jiàn)。禁忌癥同卡托普利。,第三節(jié) 血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥,一、作用特點(diǎn)：既可阻斷由ACE生成的AngⅡ，也可阻斷由

22、糜蛋白酶生成的AngⅡ，對(duì)AngⅡ拮抗更完全。選擇性高，不影響激肽系統(tǒng)，引起咳嗽等不良反應(yīng)少。,3. 阻斷AT1受體后，反饋性引起腎素水平增高， AngⅡ增多，激活A(yù)T2受體，對(duì)心血管起到保護(hù)作用。4. 不影響ACE，引起緩激肽水解，限制其對(duì)心血管作用。,思考：ACEI和AT受體阻斷藥可以聯(lián)合應(yīng)用嗎？,二、藥理作用： 特異性與AT1結(jié)合而阻斷AngⅡ的作用。舒張血管，降低外周阻力逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)增加腎血流量，

23、保護(hù)腎功能,三、常用AT1受體阻斷藥：氯沙坦（ losartan）藥理作用：1. 選擇性阻斷AT1受體，阻滯血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的血管收縮、醛固酮釋放、促心肌和血管平滑肌增殖等效應(yīng)。 2. 增加腎血流，促進(jìn)尿酸排泄 。,臨床應(yīng)用：高血壓，尤適用于ACEI致咳嗽的高血壓患者和伴心力衰竭的高血壓病人。體內(nèi)過(guò)程：口服易吸收，生物利用度33%，不易透過(guò)血腦屏障，大部分在肝臟代謝，少量以原形從腎臟排出。,不良反應(yīng)及禁忌癥： 1