狼瘡性腎炎月

1、狼瘡性腎炎,,腎臟損傷是系統(tǒng)性紅斑狼瘡最常見及最嚴重的臨床表現之一。狼瘡性腎炎在狼瘡中的發(fā)病率為29－65%， －年齡 －性別 －種族 －病程,臨床狼瘡性腎炎的發(fā)生率與病程長短有關。確診SLE時，臨床LN為24.24%；半年后為42.42%；一年為61.29%；二年時為72.4%；四年時高達92.31%?？梢奡LE患者若不在早期死於腎外疾患，絕大多數病例最終都會發(fā)生狼瘡性腎炎,狼瘡性腎炎診斷

2、標準A,具備下述三項指標之一腎活檢證實系膜增殖IIB、局灶增殖、彌漫增殖、膜性腎小球腎炎在1年的病程中Ccr下降大于30%24小時尿蛋白排泄量大于1克,狼瘡性腎炎診斷標準B,具備下述標準四項中的三項Alb小于3g/dl持續(xù)性2+—4+的蛋白尿尿中可見顆粒、透明、蠟樣或Rbc管型尿中持續(xù)性5/HPF Rbc,一狼瘡性腎炎的病因,病因不明，環(huán)境因素（藥物、毒物、飲食、感染等）遺傳背景（組織相容抗原,細胞因子,細胞受

3、 體,細胞因子受體等表達的不同）性激素（雌激素）其他,二狼瘡性腎炎的發(fā)病機理,免疫反應的調節(jié)異常，T輔助細胞功能增強；T抑制細胞功能受抑，導致產生抗核蛋白抗體。通過抗原抗體免疫符合物引起組織的病理性炎癥損傷?？沽字贵w，并發(fā)血管內血栓形成。,LN 與 HLA,HLA-7； HLA-DRW2與LN易感性有關HLA-DRW2， HLA-DQ1W與年輕患者發(fā)病及高反應性有關HLA-DQW2與

4、大齡發(fā)病及Ro-Lo抗體相關,LN發(fā)病的其他因素,雌激素的刺激病毒感染的影響,LN是免疫符合物腎炎,LN與實驗性慢性免疫復合物腎炎類似LN的高發(fā)生率與腎臟學流豐富、腎組織特殊結構易于使抗原抗體及其復合物沉積有關引起腎炎的主要是DNA—抗DNA的免疫復合物,免疫復合物在腎內沉積的機制,免疫復合物的沉積形式“原位性”免疫復合物的形成,原位性免疫復合物形成與抗原本身的性質、抗體的數量及親合力有關。DNA抗原與GBM上之糖蛋白

5、及陰電荷有較強的親合體。使“自由”抗原有機會在循環(huán)內以自由形式存在、并與GBM結合。在狼瘡性膜性腎病中已觀察到抗核抗體，抗DNA抗體滴度較低；狼瘡性膜性腎病的抗體水平顯著低於增殖性狼瘡性腎炎的抗體水平，有時甚至不可測得。,通過旁路及傳統(tǒng)途徑激活補體,狼瘡性腎炎者常於循環(huán)中檢測到C3 （旁路途徑激活）及C4（傳統(tǒng)途徑激活）腎炎因子以補體-白細胞（多個核及單個核）依賴性及膜攻擊性補體（MAC）直接攻擊兩種途徑引起腎組織破壞,三、狼瘡性腎

6、炎的病理表現,狼瘡性腎炎的病理特點狼瘡性腎炎的病理學分型狼瘡性腎炎病理的特異性表現活動性病理損害與慢性病理損害,狼瘡性腎炎的病理特點,－多樣性： 不同病人病理表現不同 同一病人小球與小球之間病變不同 同一小球不同節(jié)段病理改變不同－多變性： 腎臟病理在不同時期表現不同 受治療與否以及治療強度影響而發(fā)生轉型,狼瘡性腎炎的病理學分型,1982年WHO腎臟病理學分類標準。 Ⅰ型正常

7、腎組織Ⅱ型系膜增殖性狼瘡性腎炎Ⅲ型局灶增殖性狼瘡性腎炎Ⅳ型彌漫增殖性狼瘡性腎炎Ⅴ型膜性狼瘡性腎炎Ⅵ型硬化性狼瘡性腎炎,光鏡：腎臟組織結構正常免疫熒光：無免疫球蛋白及補體沉積電鏡：無腎組織結構異常，無電子致密物。此型少見,正常腎組織（Ⅰ型）,系膜增殖性狼瘡性腎炎（Ⅱ型）,光鏡： ⅡA: 光鏡正常、IF或EM可見系膜區(qū)沉積物 ⅡB：系膜區(qū)可見系膜細胞增殖及單核細胞 浸潤 損害只限於腎小球系

8、膜區(qū),系膜增殖性狼瘡性腎炎（Ⅱ型）,免疫熒光：可見腎小球系膜區(qū)有顆粒性免疫球蛋白IgG、IgM、IgA及補體C3、C4、C1q沉積電鏡：可見較小的電子密集物沉積於系膜區(qū)及系膜旁區(qū)，GBM及其他部位無明顯損害可見足突觸融合,局灶增殖性狼瘡性腎炎(Ⅲ型）,此型腎小球損害已較顯著，除系膜區(qū)外，已出，內皮細胞及上皮細胞增殖及節(jié)段性壞死。,光鏡：出現局灶節(jié)段性GBM損害50%以下的腎小球呈現節(jié)段性顯著系膜細胞增殖，中等程度的內皮細胞增

9、殖可見節(jié)段性上皮新月體形成毛細血管腔內可見中性多形核白細胞，單核細胞儲積此型可見到核碎裂，細胞死亡及組織壞死,局灶增殖性狼瘡性腎炎（Ⅲ型）,局灶增殖性狼瘡性腎炎(Ⅲ型）,免疫熒光：彌漫性系膜區(qū)及沿毛細血管袢壁的顆粒樣IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4沉積，節(jié)段性損傷部位可見到粗顆粒樣IgG、IgM免疫熒光電子顯微鏡：電子致密物沉積於系膜區(qū)以及內皮下部位。內皮下電子密集物常為小到中等大?。蛔阃粡V泛融合；內皮、系膜、上皮及炎

10、癥細胞增殖、浸潤,彌漫增殖性狼瘡性腎炎（Ⅳ型）,光鏡：累及50%以上幾乎全部腎小球；損傷程度也更為嚴重腎小球呈顯著的細胞增殖，以系膜細胞增殖最突出，內皮細胞增殖及毛細血管袢內各類型白細胞浸潤部分或全部腎小球可伴有新月體或環(huán)形體形成可發(fā)生新月體性狼瘡性腎炎,彌漫增殖性狼瘡性腎炎（Ⅳ型）,光鏡 各類細胞有不同程度的蛻化核碎裂、壞死灶、蘇木素小體銀耳環(huán)，GBM呈現不規(guī)則雙軌征,彌漫增殖性狼瘡性腎炎（Ⅳ型）,免疫熒光：IgG、I

11、gM、IgA、C1q、C3、C4及C5b-9呈彌漫性沿GBM及系膜區(qū)沉積，毛細血管袢壁內皮下更為顯著纖維蛋白原沉積常見，鮑曼氏囊壁更為顯著,彌漫增殖性狼瘡性腎炎（Ⅳ型）,電鏡：廣泛的、大的電子密集物沉積於全部腎小球的任何部位，內皮下部位更為顯著上皮下及GBM內沉積也較常見系膜細胞及基質插入并形成雙軌征,膜性狼瘡性腎炎（Ⅴ型）,光鏡：Ⅴa：與原發(fā)性膜性腎病極為類似Ⅴb：彌漫性系膜改變Ⅴc：存在節(jié)段性細胞增殖或節(jié)段性硬化Ⅴd

12、：同時存在著彌漫性增殖性腎炎，臨床及組織學表現與Ⅳ狼瘡性腎炎類似,膜性狼瘡性腎炎（Ⅴ型）,免疫熒光：上皮下小的IgG、IgM、IgA、C1q、C3及C4沉積以IgG及C1q發(fā)生率最高電鏡：上皮下部位小的均勻的電子密字物沉積偶可見到系膜區(qū)電子密集物沉積,硬化性狼瘡性腎炎（Ⅵ型）,以腎小球球性或節(jié)段性硬化為主要病理學表現者稱為硬化性狼瘡性腎炎Bakdwin認為，腎小球對損傷的最初反應不是細胞增殖而是腎小球硬化局灶或彌漫性增殖性狼瘡性

13、腎炎的晚期表現,硬化性狼瘡性腎炎（Ⅵ型）,免疫熒光：只見微弱的免疫球蛋白陽性電鏡：內皮下沉積已不常見光鏡：見硬化性損害及腎小球蛻廢,腎小管間質損害在SLE中相當常見免疫熒光：可見沿TBM、間質、包曼氏囊及血 管壁有疫球蛋白及補體沉積電鏡：可證實上述改變光鏡：可見小管間質炎癥細胞浸潤，小管壞死，小管萎縮、TBM變厚及間質纖維化,狼瘡性腎炎的間質、小管損害,間質損害程度與狼瘡性腎炎的病理分型有關： Ⅳ型狼瘡性腎炎間質損害常見

14、且程度較重； III型狼瘡性腎炎也可發(fā)生，V型及II型少見狼瘡性間質腎炎：腎小球損傷并不重，小管間質損傷明顯,狼瘡性腎炎的間質、小管損害,狼瘡性腎炎的相對發(fā)生率,Ⅰ型　 <1%ⅡA及ⅡB共 26%Ⅲ型 18%Ⅳ型 38%Ⅴ型 16% VI型 1%,

15、狼瘡性腎炎的特異性病理表現,免疫熒光： 1）出現“滿堂亮”現象，早期補體成份C1q、C4 陽性率可達90% 2）間質、沿TBM免疫熒光陽性率在60%以上，是多種免疫球蛋白及補體陽性 3）腎小管上皮細胞核陽性率可高達40-50%,SLE及N-SLE組TBM、間質及小管上皮細胞 核免疫熒光結果比較,上皮細胞核 TBM及間質 陽性數例%陽性數例%SEL1244

16、 1560N-SLE 1 4 520X2 13.24 6.8P 0.001,,,,,,,,電鏡：1）微管樣結構：內皮胞漿內由成束的微管構成，每一微管直徑為250nm2）電子密集物的指紋樣結構3）廣泛的上皮下、內皮下及系膜區(qū)電子密集物沉積,狼瘡性腎炎的特異性病理表現,膜性狼瘡性腎炎可以出現系膜區(qū)及內皮下電子密集物沉積；而

17、系膜增殖者也可見到上皮下、內皮下及GBM內電子密集物沉積。,狼瘡性腎炎的特異性病理表現,狼瘡性腎炎的特異性病理表現,光鏡：1）蘇木素小體、核碎裂、纖維素樣壞死、銀耳環(huán)及透明血栓。2）組織學類型的轉型隨病情進展，II、III向IV型，II向V或者均向VI型轉變。在積極有效治療下，也可由IV型轉變?yōu)镮I、III型。,狼瘡性腎炎的特異性病理表現,3）混合性組織學類型：不同腎小球或同一腎小球的不同小葉出現不同組織學類型,活動性損害與慢性損害

18、,活動性損害與慢性損害的程度與狼瘡性腎炎的治療和預后密切相關。目前多用Austin等人1984年提出的計分方法來衡量或評價活動性損害與慢性損害程度。,活動性損害與慢性損害,活動性病變：⑴腎小球增殖性改變，⑵白細胞滲出 ⑶核碎裂/纖維素樣壞死，⑷細胞性新月體，⑸透明性沉積 ，⑹間質炎癥活動性指數（AI）計分方法為每一項按無、輕、中、重度損害分別計0、1、2、3分，其中⑶⑷兩項再乘以2，AI最高積分為24分。當AI積分等于或超過12分

19、時，則是進展到終末期腎功能衰竭的危險因素。,活動性損害與慢性損害,慢性損害：⑴腎小球硬化 ， ⑵纖維性新月體 ，⑶小管萎縮 ⑷間質纖維化 按無、輕、中、重度損傷分別計0、1、2、3分，CI最高積分為12分。當CI<1時，很少發(fā)生慢性腎功能衰竭，當CI為2、3則有相當大比例發(fā)生慢性腎功能衰竭，而CI≥4時，則絕大多數患者會進入終末期尿毒癥。,四、狼瘡性腎炎的臨床表現,㈠

20、狼瘡性腎炎的腎外表現㈡不同類型狼瘡性腎炎的腎臟表現㈢幾種特殊類型的狼瘡性腎損害,狼瘡性腎炎的腎外表現,皮膚：光過敏、蝶形或盤狀紅斑，皮疹關節(jié)：紅、腫、熱、痛多漿膜腔積液：胸膜、心包等中樞神經系統(tǒng)：狼瘡性腦病心、肝、肺臟及消化系統(tǒng)血液系統(tǒng)：貧血、白細胞和血小板下降血清學檢查：抗體滴度高，補體水平下降,Ⅰ型：尿檢查及腎功能均正常Ⅱ型：可出現輕度蛋白尿(多小于2g/24h)，無高血壓，腎功能往往正常。Ⅲ型：臨床表現差別較大

21、，輕者可有蛋白尿及鏡下血尿 嚴重的可出現腎病綜合征（1/3-1/4)、腎功能受損(1/4)和高血壓。,不同類型狼瘡性腎炎的腎臟表現,不同類型狼瘡性腎炎的腎臟表現,Ⅲ型狼瘡性腎炎 0-20%腎病綜合征 腎功能正?；蛴休p度腎功能受損 終末期尿毒癥少見 受累腎小球數目在50%左右時臨床表現同Ⅳ型,Ⅳ型：臨床癥狀較重大量蛋白尿、顯著的鏡下血尿或較活動的尿沉渣半數左右為腎病綜合征高血壓及腎功能損害較為常見增殖嚴

22、重者或伴大量新月體形成的可發(fā)生ARF,不同類型狼瘡性腎炎的腎臟表現,不同類型狼瘡性腎炎的腎臟表現,Ⅴ型：76%為腎病綜合征Ⅴa：與原發(fā)性MN表現相似Ⅴb-c：有活動性尿沉渣和腎功能受損Ⅴd與Ⅳ型無區(qū)別特點：血栓形成傾向,血清抗體滴度低，腎外表現少,不同類型狼瘡性腎炎的腎臟表現,VI型：以高血壓，GFR下降為明顯特征尿檢有少量蛋白或沉渣血清抗體滴度不高,狼瘡性腎炎臨床-病理表現的關系,WHO臨床癥狀 病理分類

23、尿沉渣蛋白尿腎功能Ⅰ型陰性 無正常Ⅱ型陰性或活動性正?；蜉p度正常-中度受損(5mg/dl)Ⅴ型陰性或活動性程度不一正常-中度受損70%為腎病性 (Scr<2mg/dl) 活動性尿沉渣包括紅細胞，白細胞，細胞性及非細胞性管型腎病性蛋白指24小時尿蛋白定量在3克以上。,,,,,LN臨床表現與組織病理學類型的關系,組織病理學類型（%）臨床表現

24、Ⅰ+Ⅱ ⅢⅣⅤ無腎臟病臨床表現 40 3025 <5有腎臟病臨床表現 7 166512NS伴或不伴腎功能衰竭 <187022血尿或非腎病性蛋白 10 2163 6,,,,,臨床表現與組織病理學類型的關系,狼瘡性腎炎表現為腎病綜合征者，病理學類型為Ⅰ、Ⅱ型不足1%Ⅲ型者為3%Ⅳ型者為70%

25、Ⅴ型者為22%,臨床表現與組織病理學類型的關系,同一病理類型者可有不同的臨床表現同一臨床表現者也可屬于不同的病理學類型完全無臨床癥狀的狼瘡性腎炎： Ⅰ型、Ⅱ型 40% Ⅲ型 30% Ⅳ型 25% Ⅴ型 <5%,幾種特殊類型的狼瘡性腎損害,(一)、亞臨床型

26、狼瘡性腎炎(二)、隱匿性紅斑狼瘡(三)、藥物性狼瘡的腎損害(四)、妊娠與狼瘡性腎損害,亞臨床型狼瘡性腎炎,亞臨床型狼瘡性腎炎為無腎病的臨床表現及實驗室異常占全部狼瘡性腎炎的27%左右亞臨床型狼瘡性腎炎多為組織學損傷輕微者，如ⅡA，ⅡB及Ⅲ型，少數Ⅳ型的早期發(fā)生于SLE病程的早期，隨病程延長，腎臟組織學損害加重，則逐漸出現臨床表現及實驗室異常,隱匿性紅斑狼瘡,無癥狀性蛋白尿或腎病綜合征為首發(fā)癥狀無SLE的其它全身表現，血清學

27、檢查也缺乏SLE的特征性表現,ANA(-)及抗dsDNA(-)出現腎臟病臨床表現后數月到數年才出現SLE的腎外表現及自身抗體陽性多為膜性狼瘡性腎病，不出現腎外表現可能與低親和力、低滴度的抗DNA抗體有關,藥物性狼瘡的腎損害,能引起的藥物：硫氨唑酮，米氮唑酮，米諾環(huán)素，青霉胺，異煙肼，甲基多巴，氯丙嗪，醋氨心胺?？赡芟嚓P的藥物：苯妥因，喹尼叮，抗甲狀腺藥，?受體阻滯劑，呋喃坦叮，開博通，優(yōu)降糖，卡馬西平，柳氮磺胺吡啶 ，磺胺類，鋰胺

28、類，鋰制劑和利福平。其它：?、?干擾素，抗腫瘤壞死因子和單克隆抗體等。,藥物性狼瘡的臨床表現,發(fā)熱，皮疹，乏力，肌痛，關節(jié)痛和關節(jié)炎及血清病腎臟受累時可表現為血尿，蛋白尿血清學檢查抗DNA抗體高和低補體血癥較少見診斷基于服用相關藥物史以及停藥后臨床癥狀的改善治療方面：停止使用相關性藥物，同時腎上腺皮質激素對緩解癥狀及抑制血清學反應有一定作用,妊娠與狼瘡性腎損害,系統(tǒng)性紅斑狼瘡在育齡婦女中發(fā)病較常見，常合并妊娠。妊娠誘發(fā)加重狼瘡

29、性腎炎的發(fā)展，影響到胎兒的成活腎臟受累多于妊娠3個月和產后8周內發(fā)生能否妊娠應視患者當時病情而定，病情穩(wěn)定至少6個月以上有人甚至認為至少一年以上,妊娠與狼瘡性腎損害,可使用腎上腺皮質激素甚至大劑量腎上腺皮質激素，妊娠最后1－3月及產后8周加大激素用量可減少復發(fā)CTX在孕婦中禁用SLE胎兒死亡率為20－30％，有腎臟損害時死亡率會更高可達50％，另外抗磷脂抗體也是胎兒死亡的一個危險因素。,五、狼瘡性腎炎的診斷,中青年女性多系統(tǒng)病

30、變長期發(fā)熱、關節(jié)痛光過敏貧血，白細胞、血小板下降高球蛋白血癥、自身抗體滴度高和低補體血癥 高度懷疑，繼續(xù)追查,六、狼瘡性腎炎的治療,㈠小劑量激素控制腎外表現㈡局灶增殖性狼瘡性腎炎的治療㈢彌漫性增殖性狼瘡性腎炎的治療㈣膜性狼瘡性腎炎的治療㈤狼瘡性腎炎的替代治療,近年來LN治療進展,腎上腺皮質激素單獨或與免疫抑制藥物合用是治療狼瘡性腎炎的首選藥物 一、按病理學類型予以不同強度的治療二、合并使用細胞毒性免疫抑制劑三、

31、CsA、驍悉或其他藥物的使用,小劑量激素控制腎外表現,腎臟組織病理學類型為正常或輕微系膜損害者，使用少量的腎上腺皮質激素控制腎外表現.5mg/kg/d的強的松即可滿意的控制發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛等癥狀少數患者需用劑量較大時，可加少量細胞毒藥物以減少激素的用量非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥如消炎痛、布洛芬等，對腎功能有損害，目前已不常用,局灶增殖性狼瘡性腎炎的治療,臨床蛋白尿量不多，病理為輕、中度損傷，強的松的劑量為0.5mg/kg/d小球受損數

32、目偏多，有壞死灶和新月體形成者按IV型對待。強的松的劑量為1mg/kg/d，應同時積極控制血壓目的：控制病情發(fā)展，防止其轉為彌漫增殖性狼瘡性腎炎,局灶增殖性狼瘡性腎炎的治療,是否應長期使用細胞毒藥物，仍有爭議腎炎活動性，腎病綜合征，可聯(lián)合使用強的松、細胞毒性免疫抑制劑或其它免疫抑制劑經常監(jiān)測尿常規(guī)改變，血清補體尤其是CH50水平及變化有益于確定腎炎是否活動,彌漫性增殖性狼瘡性腎炎的治療,腎上腺皮質激素與細胞毒藥物聯(lián)合使用合并使

33、用CTX則可防止出現慢性損害或使慢性損害程度減輕，改善預后,膜性狼瘡性腎炎的治療,與局灶增殖者治療方案類似，需使用大劑量的腎上腺素皮質1mg/kg/d。治療不一定會使尿蛋白轉陰，但可使尿蛋白排出量顯著減少，部分緩解腎病綜合征的臨床癥狀同時延緩腎功能惡化進展速度,膜性狼瘡性腎炎的治療,超過6個月較大劑量的腎上腺皮質激素，會顯著增加其副作用，對病情控制也無明顯好處大劑量甲基強的松龍沖擊治療及大劑量的CTX間歇性治療尚無巡癥醫(yī)學證據Ⅴc

34、、Ⅴd按彌漫增殖者治療,終末期LN，腎外表現和血清學活性均有緩解，隨著透析時間的延長，SLE活動發(fā)生率進一步下降開始透析時狼瘡活動的發(fā)生率為55％，而到5年、10年時其發(fā)生率分別下降為10％和0接受HD者在開始透析時死亡率較高，長期HD死亡率與一般患者無明顯區(qū)別,狼瘡性腎炎的替代治療（HD）,LN ESRD患者移植存活率與普通患者無區(qū)別移植后移植腎狼瘡復發(fā)率相當低，少于2％ 無活動性狼瘡病變的患者可以考慮作腎移植,狼瘡性腎

35、炎的替代治療（移植）,七、狼瘡性腎炎的預后,㈠病理學類型與預后的關系㈡病理學損傷程度與預后的關系㈢臨床癥狀與預后的關系㈣治療與預后的關系,病理學類型與預后的關系,Ⅰ、Ⅱ型狼瘡性腎炎預后良好，死亡率低。少數患者發(fā)生病理類型轉變，一般不會發(fā)生腎功能衰竭；部分死于嚴重的腎外表現，如狼瘡性腦??；或是死于過度使用腎上腺皮質激素及細胞毒藥物而致的嚴重毒副反應Ⅲ型患者較Ⅰ、Ⅱ型患者臨床癥狀重，5年存活率為75%-80%或80%以上。死亡的主

36、要原因為慢性腎功能衰竭,病理學類型與預后的關系,Ⅳ型狼瘡性腎炎預后較差，早期研究報告認為5年成活率只有25%；近年來聯(lián)合使用腎上皮質激素及細胞毒藥物，預后已有相當大的改觀。最佳者5年成活率達80%，10年成活率為60%。,病理學類型與預后的關系,Ⅴ型狼瘡性腎炎預后與原發(fā)性膜性腎炎一樣，單純膜性狼瘡性腎炎5年成活率可達85%，但若伴節(jié)段性硬化時則預后較差。,病理損傷程度與預后的關系,在同一組織學類型中，腎臟損害嚴重程度與預后有關。提示預

37、后不良： 廣泛新月體形成 纖維素樣壞死 腎小管萎縮 間質纖維化 節(jié)段性腎小球硬化 腎內血管硬化等,病理損傷程度與預后的關系,當慢性指數小于2時，很少發(fā)生腎功能不全大于2時則發(fā)生CRF的機會顯著增加大于4時則不可避免地進展到ESRD,臨床癥狀與預后的關系,預后不佳的危險因子：－大量蛋白尿尤其是持續(xù)性腎病綜合征－高血壓－患病時已有腎功能損害等。血清自身抗體的滴度與狼瘡性