狼瘡性腎炎的診治心得描述

1、狼瘡性腎炎Lupus nephroathy,王會玲,autoantibodiesmostly against double stranded DNA and the Smith antigenAb to Smith (Sm) antigen is very specific for SLE25% of patients,not known when Lupus first appearedHippocrates noted s

2、imilar diseases in Ancient Greecefacial rash that resembles the markings of a wolf1851 French-man named Pierre Cazenavefirst clinical records more than 1.4 million Americans are affected by SLE,DISCOID RASH,Erythemat

3、ous raised patches with adherent keratotic scaling and follicular plugging; Atrophic scarring may occur in older lesions,Subacute Cutaneous Lupus,SLE - VASCULOPATHY,Small vessel vasculitisRaynaud’s phenomenonAntiphosp

4、holipid antibody syndrome,Serositis –pleuritis, pericarditisOral ulcers - painlessArthritis – 2 or more peripheral jointsPhotosensitivity,Blood Abnormalities –thrombocytopenia, lymphopenia, lymphopenia (x2),hemolytic

5、anemiaRenal – casts, proteinuria, hematuriaANA positiveImmune Abnormalities – ANA, Anti DS DNA, Smith Ag, false (+) syphilisNeurologic - seizures, psychosisMalar Rash- spares nasolabial foldsDiscoid Rash – scaling

6、,scaring,SOAP BRAIN MD,,,Serological Tests to Aid Diagnosis of SLE,腎臟損傷是系統(tǒng)性紅斑狼瘡最常見及最嚴重的臨床表現(xiàn)之一。狼瘡性腎炎在狼瘡中的發(fā)病率為29－65%， －年齡 －性別 －種族 －病程,臨床狼瘡性腎炎的發(fā)生率與病程長短有關(guān)。確診SLE時，臨床LN為24.24%；半年后為42.42%；一年為61.29%；二年時為72

7、.4%；四年時高達92.31%?？梢奡LE患者若不在早期死於腎外疾患，絕大多數(shù)病例最終都會發(fā)生狼瘡性腎炎,total incidence of renal involvement among patients with SLE exceeds 90 %abnormal urinalysis with or without an elevated Crin approximately 50% at diagnosis time

8、proteinuria present in 80%40% have hematuria and/or pyuria,‘Silent’ lupus nephritisnormal urinalysisno proteinuria normal serum creatinine levelsHowever, renal biopsy reveals pathological changes,腎穿刺指征,目前尚沒有臨床血清學(xué)或?qū)?/p>

9、驗室檢查能夠準確預(yù)測系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）腎活檢結(jié)果；出現(xiàn)任何腎臟受累的體征（特別是蛋白尿＞0.5 g/24h），均應(yīng)進行腎活檢；腎活檢結(jié)果評價應(yīng)包括腎小球改變、活動性和慢性指數(shù)、小管間質(zhì)病變和血管病變。,Indications for Renal Biopsy with SLE Patients,Morphological Classification of Lupus Nephritis(modified WHO Class

10、ification),light micrograph capillary lumens openglomerular capillary wall thicknesssimilar to that of the tubular basement membranes mesangial cells and matrix are located in the central or stalk regions of the tuft

11、光鏡：腎臟組織結(jié)構(gòu)正常免疫熒光：無免疫球蛋白 及補體沉積電鏡：無腎組織結(jié)構(gòu)異常，無電子致密物。此型少見,segmental areas of increased mesangial matrix and cellularitylight micrograph,ⅡA: 光鏡正常IF或EM可見系膜區(qū)沉積物 ⅡB：系膜區(qū)可見系膜細胞增殖及單核細胞浸潤 損害只限於腎小球系膜區(qū),Divided

12、 by active and/or chronic lesions:Class III (A): active lesionsClass III (A/C):active and chronic pathologyClass III (C): chronic inactive lesions with scarringa.k.a. focal sclerosing lupus nephritis,usually assoc

13、iated with subendothelial depositsareas of cellular proliferationthickening of glomerular capillary “wire loop”此型腎小球損害已較顯著除系膜區(qū)外，內(nèi)皮細胞及上皮細胞增殖及節(jié)段性壞死。,光鏡：出現(xiàn)局灶節(jié)段性GBM損害50%以下的腎小球呈現(xiàn)節(jié)段性顯著系膜細胞增殖，中等程度的內(nèi)皮細胞增殖可見節(jié)段性上皮新月體形成毛

14、細血管腔內(nèi)可見中性多形核白細胞，單核細胞儲積此型可見到核碎裂，細胞死亡及組織壞死,局灶增殖性狼瘡性腎炎（Ⅲ型）,局灶增殖性狼瘡性腎炎(Ⅲ型）,免疫熒光：彌漫性系膜區(qū)及沿毛細血管袢壁的顆粒樣IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4沉積，節(jié)段性損傷部位可見到粗顆粒樣IgG、IgM免疫熒光電子顯微鏡：電子致密物沉積於系膜區(qū)以及內(nèi)皮下部位。內(nèi)皮下電子密集物常為小到中等大??；足突廣泛融合；內(nèi)皮、系膜、上皮及炎癥細胞增殖、浸潤,subendo

15、thelial deposits thickening of glomerular capillary wall各類細胞有不同程度的蛻化核碎裂、壞死灶、蘇木素小體銀耳環(huán)，GBM呈現(xiàn)不規(guī)則雙軌征,subendothelial depositsdeposition of immunoglobulins and complement results in thickening of the glomerular capillar

16、y wall subsetssegmental = 50% of glomeruli免疫熒光：IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4及C5b-9呈彌漫性沿GBM及系膜區(qū)沉積，毛細血管袢壁內(nèi)皮下更為顯著纖維蛋白原沉積常見，鮑曼氏囊壁更為顯著,彌漫增殖性狼瘡性腎炎（Ⅳ型）,光鏡：累及50%以上幾乎全部腎小球；損傷程度也更為嚴重腎小球呈顯著的細胞增殖，以系膜細胞增殖最突出，內(nèi)皮細胞增殖及毛細血管袢內(nèi)各類型白細胞浸潤部分或全

17、部腎小球可伴有新月體或環(huán)形體形成可發(fā)生新月體性狼瘡性腎炎,Class fivethe one form of lupus nephritis that may present with no other clinical or serologic manifestations of SLE typically presents with signs of nephrotic syndromemicroscopic hematur

18、ia and hypertension also may be seen Cr concentration is usually normal or only slightly elevated,膜性狼瘡性腎炎（Ⅴ型）,光鏡：Ⅴa：與原發(fā)性膜性腎病極為類似Ⅴb：彌漫性系膜改變Ⅴc：存在節(jié)段性細胞增殖或節(jié)段性硬化Ⅴd：同時存在著彌漫性增殖性腎炎，臨床及組織學(xué)表現(xiàn)與Ⅳ狼瘡性腎炎類似,sclerosis of more than 9

19、0% of glomerulirepresents healing of previous inflammatory injury as well as the advanced stage of chronic class III, IV, or V lupus nephritisimmunosuppressive therapy is NOT likely to be beneficial,硬化性狼瘡性腎炎（Ⅵ型）,以腎小球球

20、性或節(jié)段性硬化為主要病理學(xué)表現(xiàn)者稱為硬化性狼瘡性腎炎Bakdwin認為，腎小球?qū)p傷的最初反應(yīng)不是細胞增殖而是腎小球硬化局灶或彌漫性增殖性狼瘡性腎炎的晚期表現(xiàn)免疫熒光：只見微弱的免疫球蛋白陽性電鏡：內(nèi)皮下沉積已不常見光鏡：見硬化性損害及腎小球蛻廢,diffuse (class IV) or severe focal (class III) proliferative glomerulonephritis,severe or

21、progressive membranous lupus (class V)marked nephrotic syndromerising serum creatininemembranous in association with class III or class IV diseasemixed disease,腎小管間質(zhì)損害在SLE中相當常見免疫熒光：可見沿TBM、間質(zhì)、包曼氏囊及血 管壁有疫球蛋白及補體沉積電鏡：可

22、證實上述改變光鏡：可見小管間質(zhì)炎癥細胞浸潤，小管壞死，小管萎縮、TBM變厚及間質(zhì)纖維化間質(zhì)損害程度與狼瘡性腎炎的病理分型有關(guān)： Ⅳ型狼瘡性腎炎間質(zhì)損害常見且程度較重； III型狼瘡性腎炎也可發(fā)生，V型及II型少見狼瘡性間質(zhì)腎炎：腎小球損傷并不重，小管間質(zhì)損傷明顯,狼瘡性腎炎的間質(zhì)、小管損害,狼瘡性腎炎的間質(zhì)病變，與原發(fā)性腎小球腎炎的間質(zhì)病變不同。原發(fā)性腎小球疾病的腎間質(zhì)病變，往往繼發(fā)于腎小球病變及血運

23、等因素而狼瘡性腎炎，同一免疫機理既導(dǎo)致了腎小球病變，也同時導(dǎo)致腎間質(zhì)病變，而并非腎間質(zhì)病變繼發(fā)于腎小球病變。治療應(yīng)同時積極控制腎間質(zhì)病變。,狼瘡性腎炎的相對發(fā)生率,Ⅰ型　 <1%ⅡA及ⅡB共 26%Ⅲ型 18%Ⅳ型 38%Ⅴ型 16% VI型 1%

24、,電鏡：1）微管樣結(jié)構(gòu)：內(nèi)皮胞漿內(nèi)由成束的微管構(gòu)成，每一微管直徑為250nm2）電子密集物的指紋樣結(jié)構(gòu)3）廣泛的上皮下、內(nèi)皮下及系膜區(qū)電子密集物沉積混合性組織學(xué)類型：不同腎小球或同一腎小球的不同小葉出現(xiàn)不同組織學(xué)類型膜性狼瘡性腎炎可以出現(xiàn)系膜區(qū)及內(nèi)皮下電子密集物沉積；而系膜增殖者也可見到上皮下、內(nèi)皮下及GBM內(nèi)電子密集物沉積。,狼瘡性腎炎的特異性病理表現(xiàn),狼瘡性腎炎的特異性病理表現(xiàn),光鏡：1）蘇木素小體、核碎裂、纖維素樣壞

25、死、銀耳環(huán)及透明血栓。2）組織學(xué)類型的轉(zhuǎn)型隨病情進展，II、III向IV型，II向V或者均向VI型轉(zhuǎn)變。在積極有效治療下，也可由IV型轉(zhuǎn)變?yōu)镮I、III型。,活動性損害,活動性損害與慢性損害的程度與狼瘡性腎炎的治療和預(yù)后密切相關(guān)。目前多用Austin等人1984年提出的計分方法來衡量或評價活動性損害與慢性損害程度?；顒有圆∽儯孩拍I小球增殖性改變，⑵白細胞滲出 ⑶核碎裂/纖維素樣壞死，⑷細胞性新月體，⑸透明性沉積 ，⑹間質(zhì)炎癥活

26、動性指數(shù)（AI）計分方法為每一項按無、輕、中、重度損害分別計0、1、2、3分，其中⑶⑷兩項再乘以2，AI最高積分為24分。當AI積分等于或超過12分時，則是進展到終末期腎功能衰竭的危險因素。,慢性損害,⑴腎小球硬化 ， ⑵纖維性新月體 ，⑶小管萎縮 ⑷間質(zhì)纖維化 按無、輕、中、重度損傷分別計0、1、2、3分，CI最高積分為12分。當CI<1時，很少發(fā)生慢性腎功能衰竭，當CI為2、3則有相當大比例發(fā)生慢性腎

27、功能衰竭，而CI≥4時，則絕大多數(shù)患者會進入終末期尿毒癥。,不同類型狼瘡性腎炎的腎臟表現(xiàn),Ⅲ型狼瘡性腎炎 0-20%腎病綜合征 腎功能正?；蛴休p度腎功能受損 終末期尿毒癥少見 受累腎小球數(shù)目在50%左右時臨床表現(xiàn)同Ⅳ型,Ⅳ型：臨床癥狀較重大量蛋白尿、顯著的鏡下血尿或較活動的尿沉渣半數(shù)左右為腎病綜合征高血壓及腎功能損害較為常見增殖嚴重者或伴大量新月體形成的可發(fā)生ARF,Ⅴ型：76%為腎病綜合征Ⅴa：與

28、原發(fā)性MN表現(xiàn)相似Ⅴb-c：有活動性尿沉渣和腎功能受損Ⅴd與Ⅳ型無區(qū)別特點：血栓形成傾向,血清抗體滴度低，腎外表現(xiàn)少,VI型：以高血壓，GFR下降為明顯特征尿檢有少量蛋白或沉渣血清抗體滴度不高,亞臨床型狼瘡性腎炎,亞臨床型狼瘡性腎炎為無腎病的臨床表現(xiàn)及實驗室異常占全部狼瘡性腎炎的27%左右亞臨床型狼瘡性腎炎多為組織學(xué)損傷輕微者，如ⅡA，ⅡB及Ⅲ型，少數(shù)Ⅳ型的早期發(fā)生于SLE病程的早期，隨病程延長，腎臟組織學(xué)損害加重，則

29、逐漸出現(xiàn)臨床表現(xiàn)及實驗室異常,隱匿性紅斑狼瘡,無癥狀性蛋白尿或腎病綜合征為首發(fā)癥狀無SLE的其它全身表現(xiàn)，血清學(xué)檢查也缺乏SLE的特征性表現(xiàn),ANA(-)及抗dsDNA(-)出現(xiàn)腎臟病臨床表現(xiàn)后數(shù)月到數(shù)年才出現(xiàn)SLE的腎外表現(xiàn)及自身抗體陽性多為膜性狼瘡性腎病，不出現(xiàn)腎外表現(xiàn)可能與低親和力、低滴度的抗DNA抗體有關(guān),藥物性狼瘡的腎損害,能引起的藥物：硫氨唑酮，米氮唑酮，米諾環(huán)素，青霉胺，異煙肼，甲基多巴，氯丙嗪，醋氨心胺。可能相關(guān)

30、的藥物：苯妥因，喹尼叮，抗甲狀腺藥，?受體阻滯劑，呋喃坦叮，開博通，優(yōu)降糖，卡馬西平，柳氮磺胺吡啶 ，磺胺類，鋰胺類，鋰制劑和利福平。其它：?、?干擾素，抗腫瘤壞死因子和單克隆抗體等。,藥物性狼瘡的臨床表現(xiàn),發(fā)熱，皮疹，乏力，肌痛，關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)炎及血清病腎臟受累時可表現(xiàn)為血尿，蛋白尿血清學(xué)檢查抗DNA抗體高和低補體血癥較少見診斷基于服用相關(guān)藥物史以及停藥后臨床癥狀的改善治療方面：停止使用相關(guān)性藥物，同時腎上腺皮質(zhì)激素,妊娠與狼

31、瘡性腎損害,系統(tǒng)性紅斑狼瘡在育齡婦女中發(fā)病較常見，常合并妊娠。妊娠誘發(fā)加重狼瘡性腎炎的發(fā)展，影響到胎兒的成活腎臟受累多于妊娠3個月和產(chǎn)后8周內(nèi)發(fā)生能否妊娠應(yīng)視患者當時病情而定，病情穩(wěn)定至少6個月以上，甚至認為至少一年以上,妊娠與狼瘡性腎損害,可使用腎上腺皮質(zhì)激素甚至大劑量腎上腺皮質(zhì)激素，妊娠最后1－3月及產(chǎn)后8周加大激素用量可減少復(fù)發(fā)CTX在孕婦中禁用SLE胎兒死亡率為20－30％，有腎臟損害時死亡率會更高可達50％，另外抗磷

32、脂抗體也是胎兒死亡的一個危險因素。,警惕狼瘡性腎炎,中青年女性多系統(tǒng)病變長期發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛光過敏貧血，白細胞、血小板下降高球蛋白血癥、自身抗體滴度高和低補體血癥 高度懷疑，繼續(xù)追查,狼瘡性腎炎的治療,㈠小劑量激素控制腎外表現(xiàn)㈡局灶增殖性狼瘡性腎炎的治療㈢彌漫性增殖性狼瘡性腎炎的治療㈣膜性狼瘡性腎炎的治療㈤狼瘡性腎炎的替代治療,國際腎臟病學(xué)會/腎臟病理學(xué)會（ISN/RPS）2003分級為ⅢA或ⅢA /C（±Ⅴ

33、）和ⅣA/C（±Ⅴ）型患者；單純Ⅴ型腎炎患者，蛋白尿＞1 g/24h,接受免免疫抑制治療,治療目標,完全腎性緩解。包括蛋白尿/肌酐比值＜50 mg/mmol（蛋白尿＜0.5 g/24h）和腎功能正?；蚪咏＃徊糠帜I性緩解，包括蛋白尿降低≥50%和腎功能正?；蚪咏?，當所有治療手段均不能達到完全緩解或由于患者不能耐受藥物毒性時，部分腎性緩解是一個可接受的轉(zhuǎn)歸治療目標最好在起始治療后6個月達到，最遲不能超過12個月應(yīng)

34、根據(jù)疾病的嚴重程度、活動情況、病理類型以及對藥物的治療反應(yīng)等，制定合適的治療目標，選用合理的治療藥物清醒地認識到對于患者是保命還是保腎，孰輕孰重,Ⅰ型和Ⅱ型狼瘡腎炎,KDIGO指南：Ⅰ型-LN的治療主要是根據(jù)狼瘡的腎外臨床表現(xiàn)加用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑（2D）；Ⅱ型-LN伴尿蛋白＜1 g/d的患者須根據(jù)狼瘡的腎外臨床表現(xiàn)程度決定糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的治療（2D）；對Ⅱ型-LN伴尿蛋白>3 g/d的患者，應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素或鈣調(diào)神

35、經(jīng)磷酸酶抑制劑治療，具體用藥方案同原發(fā)性微小病變腎病的治療（2D）。而ACR指南對于Ⅰ型或Ⅱ型狼瘡腎炎患者的腎臟損害，不建議使用免疫抑制療法（C）。,增殖性狼瘡性腎炎（Ⅲ～Ⅳ型）,對于大多數(shù)Ⅲ～Ⅳ型或（±Ⅴ）型的狼瘡性腎炎患者，推薦給予嗎替麥考酚酯（MMF，靶劑量為3 g/d）6個月，或小劑量靜脈環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療,Ⅲ型和Ⅳ型狼瘡腎炎,Ⅲ/Ⅳ型的初始治療（誘導(dǎo)治療）對Ⅲ/Ⅳ型LN，KDIGO、ACR指南均建議應(yīng)予以糖

36、皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑的積極治療。初始治療應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素（1A）聯(lián)合環(huán)磷酰胺（1B）或者霉酚酸酯（1B）；ACR指南也推薦糖皮質(zhì)激素聯(lián)合口服嗎替麥考酚酯（MMF）或靜脈注射環(huán)磷酰胺（CYC）（均為A級證據(jù)）。 ACR指南明確建議應(yīng)先使用甲潑尼龍靜脈沖擊（500～1000 mg/d）3天后再予足量口服劑量治療；KDIGO認為對于重癥Ⅲ/Ⅳ型狼瘡腎炎患者，還是應(yīng)以CYC作為首選,治療要點,狼瘡性腎炎的治療目標第一，控制系統(tǒng)性紅斑狼瘡

37、活動，這是必須目標；第二，緩解狼瘡性腎炎，狼瘡性腎炎的緩解由其病理類型決定，不是所有類型的狼瘡性腎炎都能得到緩解，注意不要過度治療。,（一）基礎(chǔ)治療,1、激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺是目前應(yīng)用最多的基礎(chǔ)治療可每日100mg口服，或隔日200mg靜脈注射，當累積量達6～8g或者8～12g時停藥，然后可以應(yīng)用硫唑嘌呤維持緩解、鞏固療效注意：環(huán)磷酰胺有很強的骨髓抑制作用，硫唑嘌呤對中國人有殺傷白細胞的副作用,2、激素聯(lián)合

38、嗎替麥考酚酯治療適應(yīng)證為狼瘡活動合并腎臟活動性病變。初期僅限于V型及Ⅲ型LN，后用于治療Ⅴ+Ⅳ型及Ⅴ+ Ⅲ型狼瘡性腎炎活動病變，均取得了很好的療效激素聯(lián)合嗎替麥考酚酯尤其適用治療LN合并血管炎性病變（如節(jié)段袢壞死、新月體），目前已經(jīng)得到腎臟病專家的共識，并記入紀要足量開始：1.5g/d (范圍1.0～2.0g/d）分兩次空腹口服，共6個月； 逐漸減量：每6個月減0.5g/d； 小量維持：以0.75～1.0g/d維持半年以上。,3

39、、激素聯(lián)合環(huán)孢素A適應(yīng)證是狼瘡活動合并狼瘡骨髓抑制（需骨髓穿刺檢查證實環(huán)孢素A無骨髓抑制作用，激素聯(lián)合環(huán)孢素A尤其適用于治療狼瘡伴有骨髓抑制者。環(huán)孢素A起始量一定要小，以4～5mg/kg/d為宜；分兩次口服，一定要監(jiān)測谷值，維持血液濃度谷值于100～200ng/ml；服3個月后逐漸減量，再服3～6個月停藥環(huán)孢素A有如肝腎毒性及高血壓等。一個是急性腎衰，收縮入球小動脈。減少起始劑量，同時服用雙氫吡啶鈣通道阻滯劑能預(yù)防急性腎毒性發(fā)生

40、。另一個腎臟毒性為慢性腎間質(zhì)纖維化，為不可逆損害無論是原發(fā)腎臟疾病還是繼發(fā)腎臟疾病，無論患者情況如何，患者肌酐達到200μｍｏｌ/L為用藥禁忌,1、類固醇激素的合理使用,狼瘡性腎炎使用類固醇激素的治療原則為：足量，慢減，長期維持。 足量：1mg/kg/d，40mg以上都算足量，最大劑量為60mg。劑量過大副作用增加，但療效并不突出，一般服用12周。慢減：每2-3周減量1/10。具體來說，可以每3周左右，也可以每2周或每4周，減量

41、5mg，具體根據(jù)患者是否反復(fù)發(fā)作而定；20mg以下以同樣的時間間隔，減2.5mg。 長期維持：維持一般是20mg隔日頓服或每日10mg；維持服用3～5年或更久。20mg隔日或每日10mg，基本是腎上腺皮質(zhì)醇生理量，副作用很小，而對于臨床病人有效。,LN的強化治療適應(yīng)癥,1、甲基強地松沖擊治療適應(yīng)證甲基強地松沖擊療法主要用于治療狼瘡性腎炎伴有其他系統(tǒng)病變的患者，包括狼瘡腦、狼瘡性腎炎腎功能急劇壞轉(zhuǎn)、血小板明顯減少有出血傾向及心肌受累致

42、心律紊亂或重度心衰患者。①狼瘡腦：可表現(xiàn)為輕微頭痛頭暈，情緒和定向力的改變。應(yīng)高度警惕②腎功能急劇壞轉(zhuǎn)：絕大多數(shù)為Ⅳ型，Ⅴ+Ⅳ型，Ⅲ型狼瘡性腎炎比較少。出現(xiàn)毛細血管外新月體代表腎功能急劇壞轉(zhuǎn)最為嚴重。新月體腎炎：指50%以上的腎小球都有大新月體，分為原發(fā)新月體腎炎和繼發(fā)新月體腎炎，后者包括狼瘡性新月體腎炎。③血小板明顯減少有出血傾向。心肌受損，心率紊亂，嚴重心力衰竭患者沖擊治療肯定能很好的頓挫狼瘡活動，但過度治療容易引發(fā)嚴重的并

43、發(fā)癥。臨床上死于狼瘡過度治療的病例越來越多,環(huán)磷酰胺沖擊治療較肯定的適應(yīng)證：是狼瘡性腎炎腎間質(zhì)炎癥嚴重者，病理分型為Ⅳ型。頓挫重癥狼瘡活動（有爭議）,CTX使用注意事項,CTX靜滴極容易引起出血性膀胱炎，0.6g較溫和，可以每2周重復(fù)1次。CTX沖擊治療0h給予美司鈉 20%CTX劑量靜滴或靜推，能對抗CTX的膀胱毒性一，使用過程中需要監(jiān)測白細胞7天以上，對白細胞下降的高峰為7天左右，警惕發(fā)生骨髓抑制，尤其是腎功能不好的患者。第

44、二，一定要注意特異的體質(zhì)，有患者沖擊治療16天后開始白細胞下降，出現(xiàn)嚴重骨髓抑制。臨床上可先用一次小劑量(0.4g)探路, 無明顯毒副作用后再使用足劑量，以免發(fā)生嚴重骨髓抑制。,治療有效后后續(xù)如何持續(xù)？,對起始治療有應(yīng)答的患者（蛋白尿減少≥50%）和GFR穩(wěn)定或改善持續(xù)6～12個月的患者，推薦MMF（起始靶劑量2 g/d）或硫唑嘌呤[2 mg/（kg·d）]進行維持免疫抑制至少3年，同時，聯(lián)合應(yīng)用小劑量潑尼松龍[（5～7.5

45、） mg/d]。如果起始MMF治療有效，應(yīng)持續(xù)應(yīng)用；若有妊娠考慮，應(yīng)換為硫唑嘌呤。,輔助治療,血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）：用于尿蛋白/尿肌酐比值＞50 mg/mmol或高血壓時； 他汀類：用于持續(xù)血脂異常，LDL-C靶目標為2.58 mmol/L羥氯喹：用于降低腎性復(fù)發(fā)乙酰水楊酸：用于抗磷脂抗體陽性患者補充鈣和維生素D采用滅活疫苗進行免疫接種抗凝治療：腎病綜合征合并血清白蛋白＜2

46、0 g/L，尤其是持續(xù)存在抗磷脂抗體時,其它治療適應(yīng)證,大劑量丙種球蛋白治療：為每天每公斤體重400mg（5g 1/日×3d）。靜脈注射正常人IgG 400mg/kg/次，每日1次，5日為一療程。根據(jù)患者病情及經(jīng)濟情況，1月后可重復(fù)使用。 靜脈注射大劑量IgG，可以阻斷Fc受體以及調(diào)節(jié)淋巴細胞免疫功能。主要作用為抗感染及免疫抑制作用。適用于狼瘡活動病變合并感染，難以應(yīng)用激素及細胞毒類藥物者。,他克莫司治療Ⅴ型LN,他克莫司

47、可顯著減少Ⅴ型LN的蛋白尿，緩解率可達80%。。他克莫司對B細胞和Th2細胞具有更強的抑制作用，能調(diào)節(jié) Th1/Th2細胞平衡、抑制白介素（IL）-10的產(chǎn)生，減輕Ⅴ型病變。國外研究也證實了他克莫司可有效治療Ⅴ型LN,多靶點療法治療狼瘡性腎炎（南總的觀點）,LN的Ⅴ型常常與增殖性病變同時存在，構(gòu)成Ⅴ+Ⅳ型或Ⅴ+Ⅲ型LN。這類LN不僅CTX治療反應(yīng)差，且MMF和他克莫司治療的完全緩解率也僅20%左右?；诩に芈?lián)合一種免疫抑制藥物，作

48、用靶點單一。根據(jù)MMF具有抗淋巴細胞增殖和減輕內(nèi)皮細胞損傷、他克莫司能抑制B淋巴細胞增生和IL-10產(chǎn)生、減輕膜性病變的作用，提出了激素與 MMF和他克莫司聯(lián)合應(yīng)用的多靶點療法。前瞻性研究證實，該療法將難治的Ⅴ+Ⅳ型和Ⅴ+Ⅲ型LN的完全緩解率提高至66.7%,強化血漿置換的合理使用,適應(yīng)證有：①基礎(chǔ)治療+甲基強地松沖擊治療仍不能控制的狼瘡活動病變；②狼瘡合并血管炎致咯血者。用正常人血漿或血漿制品，每日或隔日置換病人血漿2～4升，直

49、至病情改善。一般10次左右，狼瘡癥狀改善。使用注意事項：第一、每次置換量必須是2升到4升，否則不能稱為強化血漿置換。一般2升足矣。第二、必須每日或隔日置換一次。免疫吸附：主要是利用從葡萄球菌中提煉出來的蛋白A。蛋白A對免疫球蛋白的FC段有很強的吸附作用。但這種免疫吸附價格非常昂貴，臨床使用不多。國際上還有細胞置換技術(shù)，可以祛除血液中一些致病淋巴細胞。目前國內(nèi)還沒有這種技術(shù),皮質(zhì)醇激素最小化（聯(lián)合利妥昔單抗）,Rituxilup研究

50、的治療方案為：治療第1天和第15天分別靜脈給予1g的利妥昔單抗和500mg的甲潑尼龍，序貫治療給予MMF。應(yīng)用于經(jīng)病理活檢證實的LN患者。50例患者的數(shù)據(jù)顯示，在中位數(shù)為37周的隨訪中，72%的患者在生化指標上獲得了完全緩解，18%的患者獲得了部分緩解。費用昂貴,終末期LN，腎外表現(xiàn)和血清學(xué)活性均有緩解，隨著透析時間的延長，SLE活動發(fā)生率進一步下降開始透析時狼瘡活動的發(fā)生率為55％，而到5年、10年時其發(fā)生率分別下降為10％和0

51、接受HD者在開始透析時死亡率較高，長期HD死亡率與一般患者無明顯區(qū)別,狼瘡性腎炎的替代治療（HD）,LN ESRD患者移植存活率與普通患者無區(qū)別移植后移植腎狼瘡復(fù)發(fā)率相當?shù)?，少?％ 無活動性狼瘡病變的患者可以考慮作腎移植,狼瘡性腎炎的替代治療（移植）,重復(fù)腎活檢,對免疫抑制治療或生物制劑治療無效或病情惡化[沒有達到蛋白尿減少≥50%，持續(xù)蛋白尿1年以上和（或）GFR惡化]；疾病復(fù)發(fā)重復(fù)腎活檢的目的是明確組織學(xué)類型的改變

52、或進展，對慢性和活動性病變進行活檢，以提供預(yù)后信息和發(fā)現(xiàn)其他病理改變。,LN能否妊娠？,穩(wěn)定期（狼瘡不活動），尿蛋白/尿肌酐比值＜50 mg/mmol持續(xù)6個月，GFR＞50 ml/（min·1.73m2）的患者，可計劃妊娠。妊娠期間可以接受的治療藥物有：羥氯喹，小劑量潑尼松龍、硫唑嘌呤和（或）CNI，在預(yù)期妊娠者中治療強度不應(yīng)降低；乙酰水楊酸可降低先兆子癇的危險。,預(yù)后不佳的危險因子：,－大量蛋白尿尤其是持續(xù)性腎病綜合征

53、－高血壓－患病時已有腎功能損害等。血清自身抗體的滴度與狼瘡性腎炎預(yù)后的關(guān)系尚有爭論，大多數(shù)學(xué)者認為與預(yù)后關(guān)系不大。,提示預(yù)后不良：,廣泛新月體形成 纖維素樣壞死 腎小管萎縮 間質(zhì)纖維化 節(jié)段性腎小球硬化 腎內(nèi)血管硬化等,病理學(xué)類型與預(yù)后的關(guān)系,Ⅰ、Ⅱ型狼瘡性腎炎預(yù)后良好，死亡率低。少數(shù)患者發(fā)生病理類型轉(zhuǎn)變，一般不會發(fā)生腎功能衰竭；部分死于嚴重的腎外表現(xiàn)，如狼瘡性腦??；或是死于過度使

54、用腎上腺皮質(zhì)激素及細胞毒藥物而致的嚴重毒副反應(yīng)Ⅲ型患者較Ⅰ、Ⅱ型患者臨床癥狀重，5年存活率為75%-80%或80%以上。死亡的主要原因為慢性腎功能衰竭,病理學(xué)類型與預(yù)后的關(guān)系,Ⅳ型狼瘡性腎炎預(yù)后較差，早期研究報告認為5年成活率只有25%；近年來聯(lián)合使用腎上皮質(zhì)激素及細胞毒藥物，預(yù)后已有相當大的改觀。最佳者5年成活率達80%，10年成活率為60%。Ⅴ型狼瘡性腎炎預(yù)后與原發(fā)性膜性腎炎一樣，單純膜性狼瘡性腎炎5年成活率可達85%，但若

55、伴節(jié)段性硬化時則預(yù)后較差,病理損傷程度與預(yù)后的關(guān)系,當慢性指數(shù)小于2時，很少發(fā)生腎功能不全大于2時則發(fā)生CRF的機會顯著增加大于4時則不可避免地進展到ESRD,治療與預(yù)后的關(guān)系,Ⅳ型狼瘡性腎炎發(fā)病初連續(xù)用藥少于1年者，或平均每日用強的松少于15mg者，易導(dǎo)致慢性腎功能不全。 聯(lián)合使用腎上腺皮質(zhì)激素及細胞毒藥物CTX,可使Ⅳ型狼瘡性腎炎五年成活率提高一倍。 當疾病已進入慢性腎功能不全階段后，應(yīng)適當?shù)耐Ｓ妹庖咭种苿┧幓驕p少免疫抑