病理生理學(xué)阿茲海默癥

1、,阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD),是一大腦和脊髓的細(xì)胞神經(jīng)元喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓由神經(jīng)元組成，神經(jīng)元有不同的功能，如控制運(yùn)動(dòng)，處理感覺(jué)信息，并作出決策。 大腦和脊髓的細(xì)胞一般是不會(huì)再生的，所以過(guò)度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉(zhuǎn)的。神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元或其髓鞘的喪失所致, 隨著時(shí)間的推移而惡化，以導(dǎo)致功能障礙。,神經(jīng)退行性疾病

2、 ( Neurodegenerative disease),神經(jīng)退行性疾病 (Neurodegenerative disease),分類:阿茲海默病 (Alzheimer's disease，AD)　　肌萎縮性側(cè)索硬化癥(Amyotrophic lateral sclerosis )　　 共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥 　　牛海綿狀腦病 　　 克雅氏病 　　 亨廷頓氏病

3、　　 小腦萎縮癥 　　多發(fā)性硬化癥 　　 帕金森氏病 　　 　　脊髓性肌萎縮癥,肌肉萎縮性側(cè)面硬化病(Amyotrophic lateral sclerosis ),俗稱為漸凍人癥，是一個(gè)漸進(jìn)和致命的神經(jīng)退行性疾病。起因是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)控制隨意肌的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（motor neuron）退化所致。ALS病人由於上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（upper/lower motor neurons）都退化和死亡並停止傳送訊息到肌肉，在不能運(yùn)作的情況

4、下，肌肉逐漸衰弱、萎縮。 最後，大腦完全喪失控制隨意運(yùn)動(dòng)的能力。這種疾病並不一定會(huì)如老人癡呆癥般影響病人的心理運(yùn)作。相反，那些患有晚期疾病的病人仍可保留發(fā)病前的記憶，同樣的人格和智力。病理學(xué):病毒感染學(xué)說(shuō)中毒學(xué)說(shuō) 自身免疫學(xué)說(shuō)關(guān)系興奮性氨基酸（EAA）學(xué)說(shuō) 遺傳學(xué)說(shuō),史蒂芬·威廉·霍金，Stephen William Hawking，,共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥(Ataxia Telangiectasia,

5、AT),共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張Ⅰ型綜合征(ataxia telangiectasia syndrome)又稱共濟(jì)失調(diào)性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張免疫缺陷癥(immunodeficiency with ataxia telangiectasia)、Louis-Bar綜合征Boder-Sedgwick綜合征等。皮膚、眼神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和抗體免疫功能的先天性缺陷是本病征的特點(diǎn)。該病是一種以進(jìn)行性小腦共濟(jì)失調(diào)、眼與面部毛細(xì)血管擴(kuò)張及反復(fù)發(fā)

6、生呼吸道感染為特點(diǎn)的慢性疾病系常染色體隱性遺傳女性多于男性。,克雅氏?。–reutzfeldt-Jakob disease，CJD）,又稱為皮質(zhì)紋狀體脊髓變性病或亞急性海綿狀腦病（subacute spongiform virus encephalopathy）或傳染性病毒癡呆?。╰ransmissible dementia）或早老性癡呆病 （presenile dementia），此病是人類最常見(jiàn)的海綿狀腦病，屬于致死性的神經(jīng)退行性

7、疾病,是一種罕見(jiàn)的主要發(fā)生在50-70歲之間的可傳播的腦病。受感染的人可以有睡眠紊亂，個(gè)性改變，共濟(jì)失調(diào)，失語(yǔ)癥，視覺(jué)喪失，物理，肌肉萎縮，肌陣攣，進(jìn)行性癡呆等癥狀，并且會(huì)在發(fā)病的一年內(nèi)死亡。該病常有染色體家族遺傳傾向，并且有一個(gè)新的克雅氏病的報(bào)道(該病與牛海綿狀腦病有潛在的聯(lián)系)。此病的病理學(xué)特征包括以小腦和大腦皮層為主的海綿樣變性和朊病毒的出現(xiàn)。,亨廷頓氏病 (Huntington's disease ， HD),又稱為亨

8、廷頓氏舞蹈癥，是一種漸進(jìn)的退化性疾病，是腦細(xì)胞的神經(jīng)原持續(xù)退化萎縮或廢棄，這種退化會(huì)造成不能控制的運(yùn)動(dòng)，失去智能，及情緒上的困擾，特別是影響到控制協(xié)調(diào)動(dòng)作神經(jīng)節(jié)時(shí)。在神經(jīng)節(jié)內(nèi)，亨丁頓舞蹈癥會(huì)針對(duì)腦皮層神經(jīng)原，特別是尾狀核特定攻擊。也會(huì)影響到控制思想，領(lǐng)悟力及記憶的腦部外層表面。是一種遺傳性神經(jīng)退行性疾病，病發(fā)時(shí)會(huì)無(wú)法控制四肢，就像手舞足蹈一樣。 亨廷頓氏病是一種遺傳性疾病，癥狀通常在中年期發(fā)作。如果在不到中年就出現(xiàn)癥狀，則病情往往更加

9、嚴(yán)重，惡化的速度通常也更快。在非常罕見(jiàn)的情況下，癥狀也可能在孩童時(shí)期就發(fā)作。,小腦萎縮癥（Spinocerebellar Atrophy）,是一種家族顯性遺傳神經(jīng)系統(tǒng)疾病，只要親代其中一人為此疾病患者，其子女將有50%的機(jī)率遺傳此癥并發(fā)病。這類患者發(fā)病后，行走的動(dòng)作搖搖晃晃，有如企鵝，因此被稱為企鵝家族。小腦萎縮是一種以損害脊髓及小腦為主、慢性、進(jìn)行性腦部疾病，多為家族遺傳。由于病灶范圍和發(fā)展過(guò)程不盡相同，小腦萎縮的臨床征群亦有多種

10、類型，其主要癥狀為走路不穩(wěn)、動(dòng)作不靈、握物無(wú)力、言語(yǔ)不清，有的患者頭暈、頭重、頭脹、頭痛，伴有復(fù)視或視物模糊，吞咽發(fā)嗆，書(shū)寫(xiě)顫抖，大小便障礙等。,,多發(fā)性硬化癥(Multiple Sclerosis）,是一種慢性、炎癥性、脫髓鞘的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病?？梢鸶鞣N癥狀，包括感覺(jué)改變、視覺(jué)障礙、肌肉無(wú)力、憂郁、協(xié)調(diào)與講話困難、嚴(yán)重的疲勞、認(rèn)知障礙、平衡障礙、體熱和疼痛等，嚴(yán)重的可以導(dǎo)致活動(dòng)性障礙和殘疾。多發(fā)性硬化癥影響腦和脊髓的神經(jīng)細(xì)胞──神

11、經(jīng)元。癥狀:體感覺(jué)（觸覺(jué)）發(fā)生問(wèn)題象是手腳麻木或是感到刺痛 失去肌肉的強(qiáng)度或是靈敏度 走路，平衡，或協(xié)調(diào)出現(xiàn)問(wèn)題 因?yàn)槭巧窠?jīng)發(fā)炎所引起的視覺(jué)問(wèn)題,帕金森氏癥(Parkinson's Disease),是一種慢性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性失調(diào)，它會(huì)損害患者的動(dòng)作技能、語(yǔ)言能力以及其他功能。它的病因目前仍不明，推測(cè)和大腦底部基底核(basal ganglia)以及黑質(zhì)(substantial nigra)腦細(xì)胞快速退化，無(wú)法制

12、造足夠的神經(jīng)引導(dǎo)物質(zhì)多巴胺(Dopamine)和膽堿作用增強(qiáng)有關(guān)。腦內(nèi)需要多巴胺來(lái)指揮肌肉的活動(dòng)；缺乏足夠的多巴胺就產(chǎn)生各種活動(dòng)障礙。,帕金森氏癥(Parkinson's Disease),癥狀靜止時(shí)顫抖(resting tremor):單邊或雙邊的手臂會(huì)不由自主地抖動(dòng)。雙腿、雙腳或下巴也會(huì)有抖動(dòng)的現(xiàn)象?！?僵直(rigidity):中樞性的持續(xù)性肌肉緊張，導(dǎo)致肌肉疼痛或是身體無(wú)法伸直。 運(yùn)動(dòng)不能（akinesia）

13、和運(yùn)動(dòng)遲緩(bradykinesias):呈現(xiàn)面部表情獃滯，足部蜷縮等癥狀 姿勢(shì)保持反射障礙(postural instability):呈現(xiàn)前傾姿勢(shì)、細(xì)碎步行、加速步行等狀態(tài),阿茲海默病 (Alzheimer's disease，AD),一?基本概念二?病理改變?nèi)?臨床表現(xiàn) 四?病理生理機(jī)制五?實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),一、概 念,是一種原因不明、表現(xiàn)為智力與認(rèn)知功能減退和行為及人格改變的進(jìn)行性退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,是老年癡呆

14、的一種最常見(jiàn)的形式,Auguste D, the patient described in the 1906 case study by Dr Alois Alzheimer and the first person with clinicopathological diagnosis of what subsequently became known as Alzheimer disease.,阿茲海默病 (Alzheimer'

15、;s disease，AD)發(fā)病機(jī)制,1.β淀粉樣蛋白學(xué)說(shuō)2.tau蛋白學(xué)說(shuō)3.阿茲海默病的分子遺傳學(xué),,β淀粉樣蛋白學(xué)說(shuō),Hardy 和Higgins 提出的淀粉樣瀑布假說(shuō)為大多數(shù)學(xué)者所認(rèn)可, 該假說(shuō)認(rèn)為Aβ的過(guò)量產(chǎn)生是AD 病理的重要誘發(fā)因素之一。該蛋白前體( amyloid precursor protein ,APP) 異常降解為對(duì)神經(jīng)元有毒性作用的不溶解性Aβ。Aβ是構(gòu)成老年斑的核心成分，也被認(rèn)為是多種因素導(dǎo)致AD

16、的共同途徑。,,,2.tau蛋白學(xué)說(shuō),Tau 蛋白過(guò)度磷酸化 通常在人體內(nèi)Tau蛋白磷酸化/去磷酸化維持平衡，而Aβ能誘導(dǎo)Tau 蛋白過(guò)度磷酸化，使Tau蛋白磷酸化/去磷酸化失去平衡，過(guò)磷酸化的Tau 蛋白形成雙螺旋絲及神經(jīng)纖維纏結(jié)而沉積于腦中導(dǎo)致神經(jīng)元變性。異常磷酸化tau蛋 白與正常tau蛋白競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合管蛋白，抑制微管聚集，導(dǎo)致正常情況下它具有的穩(wěn)定微管和促進(jìn)管蛋白聚合成微管的作用喪失，從而導(dǎo)致微管的解體及細(xì)胞骨架的破壞；而微管網(wǎng)

17、絡(luò)的瓦解使正常的軸突轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)受損，導(dǎo)致突觸丟失及逆行性退行性改變,3.阿茲海默病的分子遺傳學(xué),? 早發(fā)家族性 1q31-32, PS2基因，12個(gè)外顯子，448個(gè)氨基酸 14q24.2-24.3, PS1基因 10個(gè)外顯子 4467個(gè)氨基酸 與APP加工轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)21q21.1-21.3, APP基因 19個(gè)外顯子 ? 晚發(fā)家族性、散發(fā)性19q13.2, ApoE基因（有2、3、4三個(gè)等位基因）,

18、三、病理改變,腦內(nèi)特定部位額葉frontal lobe及顳葉temporallobes（大腦皮層，大腦基底部的梅那特核團(tuán)，海馬hippocampus，杏仁核amygdala）神經(jīng)元損傷而致的漸進(jìn)性死亡。這些特定部位既參與學(xué)習(xí)、記憶的形成和邏輯思維的建立，又參與情緒、行為的調(diào)控。1.老年斑塊（Senile plaque，Neuritic plaques2.神經(jīng)細(xì)胞間的神經(jīng)炎性斑塊 (neuritic plaques, NP)

19、 3.神經(jīng)微纖維結(jié)（Neurofibrillary tangles),1.老年斑塊 （Senile plaque，Neuritic plaques,糾結(jié)的神經(jīng)系細(xì)胞周圍推積一些細(xì)胞殘骸,即是老年斑塊,有些是良性,有些則具有神經(jīng)毒性,尤其是含BuChE之的斑塊,其核心有龐大蛋白分子片段(β-Amyloid Protein,β-AP)不正常堆積,2.神經(jīng)細(xì)胞間的神經(jīng)炎性斑塊 (neuritic plaques, NP),這種斑塊是細(xì)胞外的

20、結(jié)構(gòu)，在AD病人的腦中常見(jiàn)，特別是在海馬和新皮質(zhì)中主要是由β淀粉樣蛋白(β-amyloid ，Aβ)沉積所致,是一種致密的、不溶性的結(jié)構(gòu)Aβ來(lái)自淀粉樣前體蛋白( amyloid precursor protein，APP)經(jīng)α、β、γ-分泌酶水解而來(lái),APP分子結(jié)構(gòu)模式圖,APP分子的剪切,神經(jīng)炎性斑塊的形成過(guò)程,發(fā)病機(jī)制之一,2.神經(jīng)炎性斑塊的分布區(qū)域,2.神經(jīng)細(xì)胞間的神經(jīng)炎性斑塊 (neuritic plaques, NP),

21、3.神經(jīng)微纖維結(jié)（Neurofibrillary tangles),細(xì)胞學(xué)層面可發(fā)現(xiàn)細(xì)胞怪異.雜亂的糾結(jié)在一起,表示鄰近細(xì)胞骨架發(fā)生病變?NFTs中包含了成對(duì)的螺旋絲狀體(Paired Helical Filaments,PHFs)不正常的推積,由phosphorylated tubule associated(tau-?)protein磷氧化小管相關(guān)的tau-?蛋白質(zhì)所組成,與維持細(xì)胞的形狀和結(jié)構(gòu)有關(guān),3.神經(jīng)原纖維纏結(jié)的分布區(qū)域,四

22、.病理生理機(jī)制,淀粉樣蛋白斑塊假說(shuō)神經(jīng)纖維纏結(jié)假說(shuō)炎性機(jī)制神經(jīng)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和自由基代謝異常膽堿能機(jī)制目前藥物治療的基礎(chǔ),3.炎癥反應(yīng),AD患者有一個(gè)緩慢的炎癥病理改變過(guò)程。Aβ可激活膠質(zhì)細(xì)胞引發(fā)炎癥反應(yīng)，激活的膠質(zhì)細(xì)胞可使炎癥介質(zhì)生成增加，慢性炎癥產(chǎn)物分別在AD 病理?yè)p傷的不同階段起作用，并貫穿其病理發(fā)展的全過(guò)程，最后造成信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生紊亂，最終使神經(jīng)細(xì)胞死亡。,4.神經(jīng)細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和自由基代謝異常,神經(jīng)細(xì)胞的死亡有兩種

23、形式即細(xì)胞凋亡和細(xì)胞壞死，細(xì)胞凋亡由“死亡基因”表達(dá)增加所致 細(xì)胞壞死來(lái)自不可控制的大量離子內(nèi)流和細(xì)胞溶解。兩者都與鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和自由基的形成過(guò)多相關(guān)。Aβ作用于神經(jīng)元膜表面的受體可引起Ca2 + 內(nèi)流，造成細(xì)胞內(nèi)Ca2 + 增加。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Ca2 + 持續(xù)升高并同時(shí)存在自由基時(shí)，最后會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元環(huán)路失衡，腦的整合功能障礙 。,5.膽堿能機(jī)制,膽堿能假說(shuō)是AD發(fā)病機(jī)制中最重要的假說(shuō)之一。AD患者的癡呆程度與皮質(zhì)和海馬中乙酰膽堿（acety

24、lcholine,Ach）的缺失相關(guān)。在AD患者腦內(nèi)，可發(fā)現(xiàn)膽堿能神經(jīng)元喪失，膽堿能神經(jīng)纖維退行性變。,臨床病例,性別：女 年齡：65歲癥狀：記憶力減退(短期記憶明顯受損)情感簡(jiǎn)單冷漠、躁狂、生活不能自理、病情進(jìn)行性加重病理：雙側(cè)大腦皮層萎縮、腦溝增寬病程：3年,病例分析,診斷:阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)診斷依據(jù): 1.癥狀：記憶力減退(短期記憶明顯受

25、損) 情感簡(jiǎn)單冷漠、躁狂、生活不能自理、病情進(jìn)行性加重 2.病理：雙側(cè)大腦皮層萎縮、腦溝增寬檢查及測(cè)試:腦電圖 .CT.磁共振成像 單光子發(fā)射斷層掃描 正電子發(fā)射斷層掃描 基因檢測(cè)： APP、PS-1或PS-2， ApoE4 ELISA：檢測(cè)腦脊液tau 蛋白和β-AP,日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale，ADL) 1自己可以做 2有些困難 3

26、需要幫助 4根本無(wú)法做,1.自己搭公共車輛2.到家附近的地方去3.自己做飯（包括生火）4.做家務(wù)5.吃藥6.吃飯7.穿衣服、脫衣服8.梳頭、刷牙等9.洗自己的衣服10.在平坦的室內(nèi)行走,11.上下樓梯 12.上下床，坐下或站起 13.提水煮飯、洗澡 14.洗澡（水已放好） 15.剪腳趾甲 16.逛街、購(gòu)物 17.定時(shí)去廁所 18.打電話 19.處理自己錢財(cái) 20.獨(dú)自在家,實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì):

27、C-tau、AD P-tau和PHF-tau在血漿、腦脊液早期敏感度分析,研究背景: 目前還沒(méi)有特異的AD治療方法，故爭(zhēng)取早期診斷進(jìn)行防治非常重要。由于tau蛋白的病理變化出現(xiàn)在AD的早期，在AD腦組織中的tau蛋白水平明顯增高，因此關(guān)于tau蛋白在AD早期診斷中的作用研究倍受關(guān)注。因?yàn)閠au蛋白是一種細(xì)胞內(nèi)成分，在細(xì)胞外液中的濃度極低，故在血液或血清中找不到tau蛋白，近年來(lái)應(yīng)用一種非常敏感的夾層ELISA技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，在

28、AD早期，大多數(shù)病人腦脊液中的tau蛋白升高，因此量化測(cè)定腦脊液中的tau蛋白可能成為AD早期診斷的一項(xiàng)有用指標(biāo)。 由于各個(gè)研究的樣本量相對(duì)小，各個(gè)實(shí)驗(yàn)室采用的tau樣品和ELISA技術(shù)方面的不同，已報(bào)道的腦脊液tau蛋白水平差別大，臨界值范圍從1 pg/mL到600 pg/mL，因此，必須進(jìn)一步研究以確定其在AD早期診斷中的作用以及AD腦脊液tau蛋白升高的特異性和敏感性，追蹤研究以確定AD腦脊液tau蛋白水平是否與認(rèn)知

29、功能減退的速度以及神經(jīng)元變性有關(guān)。,,研究?jī)?nèi)容: 研究tau的三種蛋白,在血漿、腦脊液早期敏感度分析,是否便于診斷早期阿爾茨海默病。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì): 選取天津市醫(yī)院2009年1月至2011年12月門診與住院治療的AD老年患者30例，AD年輕患者30例，無(wú)癡呆表現(xiàn)的其他患者30例，分別為老年組、年輕組和對(duì)照組。三組受試者腦脊液和血液中三種Tau蛋白酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），定量分析早期敏感度進(jìn)行比較,得出早期診斷阿爾茨海默病的

30、臨床價(jià)值。三組對(duì)象的性別、年齡比較差異無(wú)顯著性意義(P>0.05)。MMSE評(píng)分老年組為(XX)分，年輕組(XX)分，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。,,研究方法:標(biāo)本采集：三組受試者入組后取靜脈血5ml，置聚丙烯EDTA抗凝管中，于4℃低溫以1000r/min離心3min，取上清于-70℃冰箱內(nèi)保存。同時(shí)三組受試者均經(jīng)腰椎L3/L4或L4/L5椎間隙穿刺取樣，取腦脊液2ml，腦脊液收集后混勻，經(jīng)紅細(xì)胞記數(shù)紅細(xì)胞

31、數(shù)<500/μl，2000r/min離心10min，立即冰凍儲(chǔ)存在-70℃冰箱待測(cè)。測(cè)定：采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)，C-Tau蛋白C-tau、AD P-tau和PHF-tauT水平。MMSE測(cè)評(píng)：MMSE評(píng)分按文化程度的分界值分，小學(xué)≥21分，初中以上≥26分為正常。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS10.0軟件處理。,可能的結(jié)果 創(chuàng)新性 近年來(lái)，對(duì)AD的研究焦點(diǎn)主要集中于與其典型病理變化老年